Un virus salva a un hombre de una bacteria resistente a todos los antibióticos.

Un equipo de EE UU relata el primer caso de una persona que supera las heridas causadas por ‘M. chelonae’ con un tratamiento experimental en auge

En enero de 2020, un hombre de 56 años llegó a un hospital de Boston aquejado por una llamativa erupción en la piel que se le había extendido por el brazo izquierdo. En pocos meses su situación llegó a ser tan crítica que tuvo que ser ingresado sin que ninguno de los tratamientos aplicados surtiesen efecto. La historia de cómo superó esta crisis es un nuevo ejemplo del potencial de los virus para luchar contra superbacterias resistentes a antibióticos, una pandemia global sin solución aparente que cada año mata más que el sida, la malaria y algunos tumores.

Las bacterias resistentes a antibióticos se ceban con personas que ya están debilitadas por otras enfermedades o tratamientos. Estos pacientes —cientos de millones en todo el mundo— son los más expuestos a graves complicaciones o incluso a morir por estas infecciones.

El hombre que acudió al hospital Brigham de Mujeres aquel enero de 2020 era la víctima perfecta. Tenía una enfermedad crónica de riñón y sufría artritis en las articulaciones por un problema en su sistema inmune que además le causaba complicaciones neurológicas. Los médicos comenzaron a tratarle con antibióticos sin que la situación mejorase. Un mes después tuvo que ser ingresado. Las lesiones cutáneas en su brazo se hicieron tan grandes que los médicos tuvieron que sajarlas para retirar el tejido muerto. Ninguno de los antimicrobianos usados podía con la bacteria que le causaba la infección. Se trataba de Mycobacterium chelonae, un patógeno de la familia de la tuberculosis que puede causar erupciones y daños generalizados en otros órganos. Además, el paciente de EE UU sufrió graves efectos secundarios por la toxicidad de todos los antibióticos que recibió.

Un año después, la infección se había extendido y los abscesos eran cada vez más grandes y dolorosos. En ese momento, el médico de origen venezolano Francisco M. Marty sugirió a sus colegas que tal vez un virus fuese capaz de curar a este paciente.

El médico se refería a los virus bacteriófagos, patógenos especializados en matar bacterias. Por cada bacteria conocida hay probablemente un virus capaz de entrar en ella y aniquilarla. Lo único que debían hacer los médicos era encontrar el patógeno adecuado. Los médicos extrajeron microbios de las heridas del paciente, secuenciaron su genoma y buscaron entre 20 fagos que se habían estudiado antes para eliminar infecciones con otra superbacteria de la misma familia. Fue así como se identificó Muddy, un fago que en las pruebas de laboratorio eliminó sin problemas a la M. chelonae.

Los médicos consiguieron los permisos para usar el Muddy como tratamiento experimental y se lo inyectaron al paciente por vía intravenosa. También mantuvieron el tratamiento con antibióticos. Las lesiones mejoraron en apenas dos semanas. El paciente no tuvo efectos secundarios graves. En la actualidad sigue recibiendo el tratamiento viral y no muestra signos de infección, explica Jessica Little, médico del Brigham y primera autora del estudio que describe hoy este caso.

“Es la primera vez que la terapia con fagos se aplica a la M. chelonae”, explica Little. “Además, es el primer caso en el que se consiguen resultados con un solo virus; normalmente se emplean cócteles de varios fagos”, añade. Este caso se suma al reducido, pero creciente número de pacientes que superaron infecciones con superbacterias gracias a esta terapia experimental.

El equipo médico no ha identificado al paciente para preservar su intimidad, pero ha publicado imágenes que muestran la rápida evolución de sus heridas tras el tratamiento experimental. Su caso deja una incógnita interesante. El paciente desarrolló anticuerpos contra el virus Muddy, pero a pesar de ello no hubo complicaciones ni recaídas, destaca Little. “Necesitamos comprender mejor la interacción entre estos virus y el sistema inmune de los pacientes, y si esta puede afectar al éxito del tratamiento”, añade la médica.

En el estudio hay un afectuoso recuerdo para Francisco M. Marty, el médico del Brigham que sugirió los fagos por primera vez y que murió el 9 de abril de 2021 al caer a un precipicio mientras tomaba fotos en República Dominicana durante unas vacaciones.

La investigadora del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas de Valencia Pilar Domingo-Calap es una de las mayores expertas en España sobre el uso de fagos para vencer infecciones recalcitrantes. Recientemente consiguió aislar fagos para tratar a Dani Río, un chaval de 18 años que había estado al borde de la muerte por una infección similar a la del paciente estadounidense. “Recurrir a fagos como tratamiento compasivo no es nuevo, pero el hecho de que cada vez haya más casos y con resultados positivos refuerza la necesidad de regular su utilización en clínica”, resalta esta bióloga molecular.

Por el momento estos tratamientos solo se usan como último recurso, cuando no hay otras opciones terapéuticas. “A partir de las propias cepas de los pacientes buscamos fagos en el ambiente y los caracterizamos”, relata Domingo-Calap. Los fagos a veces están en los lugares menos esperados, como las aguas fecales de los hospitales donde se dan infecciones con superbacterias. Uno de los objetivos en este momento es crear “librerías” de fagos identificados, estudiados y catalogados por el tipo de superbacteria que pueden aniquilar. Uno de los objetivos es confeccionar cócteles de fagos contra las superbacterias más frecuentes que puedan emplearse de forma tan generalizada.

Las superbacterias son consecuencia directa del abuso de antibióticos. El empleo indiscriminado para tratar preventivamente cualquier tipo de infección o para engordar al ganado ha hecho que muchas bacterias desarrollen inmunidad contra muchos o todos los antibióticos conocidos. El objetivo ahora es evitar que suceda lo mismo con los fagos. Por eso se buscan virus “líticos”, es decir, que penetran en la bacteria y la revientan literalmente. Es importante que no integren su genoma con partes del ADN de la bacteria; de lo contrario podrían convertirse en un vehículo de transmisión de resistencia, lo que nos devolvería a la casilla de salida en la lucha contra esta preocupante pandemia.

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El 22 de marzo de 2016 Karen Northshield —de 30 años— estaba en el aeropuerto de Bruselas cuando estalló una bomba a pocos metros. Era un ataque terrorista islamista en el que murieron 35 personas incluidos tres de los suicidas autores de la masacre. Hoy se publica el asombroso relato científico de cómo Northshield consiguió salvar la vida. Fue gracias a un tratamiento experimental con virus que permitieron acabar con una infección por una bacteria que se había vuelto resistente a todos los antibióticos, un problema global que cada año mata a más de un millón de personas en todo el mundo.

Tras la explosión, Northshield fue trasladada de urgencia al Hospital Erasmo de la capital belga. Su corazón ya no latía. Los médicos consiguieron reanimarla. Le amputaron parte de la cadera e hicieron una intervención de urgencia para salvarle la pierna. Cuatro días después, cuando la situación parecía estabilizada, empezó el verdadero infierno: una bacteria de la especie Klebsiella neumoniae había infectado su muslo izquierdo y no respondía al tratamiento con ninguno de los antibióticos existentes. Los médicos se dieron cuenta de que aquel microbio podría ser más peligroso para la vida de Northshield que la bomba que casi la mata.

La bacteria que había infectado a esta paciente forma parte de ESKAPE, el grupo con las seis especies de microbios resistentes a antibióticos más peligrosas, según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Estos microorganismos suponen una de las principales amenazas para la salud global. La OMS calcula que estas infecciones que se ceban en pacientes hospitalizados matarán a 10 millones de personas al año en 2050. Son tres veces más muertes que todas las que causó la covid en 2020.

“Yo estaba de guardia en la UCI cuando llegó esta paciente y me encargué de ella durante tres años, dos de tratamiento y uno de rehabilitación”, recuerda la médico Anaïs Eskenazi, primera autora del estudio en el que se describe al detalle cómo consiguieron curar a Northshield. El relato es escalofriante: cinco operaciones, incluidas la extirpación de parte del estómago y el bazo, autotrasplantes de tejido y finalmente esa infección que no desapareció durante cuatro meses de tratamiento con todos los antibióticos existentes.

Tras unos meses de dudas, el equipo médico decidió recurrir a un tratamiento experimental que suele usarse como último recurso: usar virus especializados en matar bacterias para combatir la infección. Había primero que buscar los mejores virus contra esta bacteria, algo que no es sencillo, pues los virus bacterianos, o fagos, son la entidad biológica más numerosa de la Tierra.

“Estos virus están en todas partes, en los intestinos, en la garganta, en la piel, hay 10 veces más fagos que bacterias”, explica Jean-Paul Pirnay, biólogo molecular del Hospital Militar Reina Astrid de Bélgica. Pirnay dirige el grupo más avanzado de Europa en el uso de estos para combatir infecciones bacterianas imposibles de vencer solo con antibióticos. El experto recurrió al Instituto Eliava de Georgia, que lleva más de un siglo aplicando la terapia de fagos contra infecciones. Es una herencia que se remonta a la Unión Soviética, donde floreció esta técnica en la II Guerra Mundial, en especial durante horribles batallas como la de Stalingrado, recuerda Pirnay.

El equipo analizó el genoma de la bacteria que infectaba a Northshield y comenzó a buscar un fago capaz de matarla. Lo encontraron en agua de una alcantarilla. Tras preparar los virus para la terapia se le administraron a la paciente directamente en la zona infectada.

La terapia combinada de fagos y antibióticos eliminó la infección por completo, según relata este martes el equipo médico en Nature Communications. Tres años después del tratamiento Northshield ya puede andar de nuevo con la ayuda de muletas e incluso participa en eventos deportivos, tal y como ella misma ha relatado en el libro Dans le souffle de la bombe (En la onda expansiva), publicado en francés el año pasado.

“Este es uno de los tratamientos más prometedores contra las bacterias resistentes”, resalta Eskenazi. Estos microbios suelen acumularse en finas capas adheridas a materiales de cirugía o tratamiento, como las prótesis coronarias o las sujeciones metálicas fijadas a los huesos rotos de Northshield. “Un equipo de la Universidad de Leiden, en Holanda, creó esas mismas películas en el laboratorio y demostró que la terapia combinada de fagos y antibióticos conseguía eliminar la infección mucho mejor que estos tratamientos por separado”, detalla Eskenazi.

Parte del éxito se debe al “entrenamiento de los fagos”, explica Pirnay. Esto consiste en dirigir la evolución de estos virus cultivando una generación tras otra junto a las bacterias que infectan al paciente. En cada ronda se seleccionan los virus que más bacterias matan y se pasa a la siguiente. El resultado es una tropa de élite contra ese patógeno en concreto. “Los fagos son inofensivos para las personas porque llevamos evolucionando junto a ellos durante millones de años. El único inconveniente de este tipo de terapia es su especificidad; para cada bacteria hay que encontrar el fago que puede combatirla”, detalla Pirnay.

En los últimos años, el equipo de Pirnay ha tratado con fagos a más de 100 pacientes en 12 países, incluido uno en el Hospital Virgen de la Macarena de Sevilla. Era un hombre de 58 años que llevaba un año con una infección sanguínea causada por Pseudomonas aeruginosa, otra de las bacterias del grupo más peligroso.

Los médicos solicitaron a Pirnay un preparado de fagos y se lo aplicaron al paciente, que superó la infección, explica María del Mar Tomás, experta en fagos del Hospital Universitario A Coruña, que participó en el tratamiento de este paciente. “Los fagos consiguen que las bacterias dejen de ser resistentes a antibióticos”, detalla la microbióloga. “Los virus bacterianos atacan las mismas dianas moleculares que usan las bacterias para evitar el efecto de los antibióticos. Si primero administras fagos y después antibióticos, bloqueas su resistencia y las infecciones remiten”, señala.

Pilar Domingo Calap es una cazadora de fagos. “Los encontramos en cualquier sitio, aguas residuales, acequias, suelos, incluso en las plantas del centro de la ciudad”, explica esta microbióloga del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas de Valencia. Su laboratorio ha encontrado más de 200 tipos de fagos capaces de combatir K. pneumoniae. También trabaja en casos específicos de unos pocos pacientes con infecciones resistentes, por ejemplo un chaval con fibrosis quística que está esperando un trasplante doble de pulmón y que sufre una infección resistente a antibióticos, explica.

Estas terapias están aún dando sus primeros pasos y su aplicación generalizada es complicada, explica Domingo. “En Europa en general, salvo en los países del Este, no está regularizado el uso de fagos en clínica. Es necesaria una legislación concreta para poder utilizarlos de forma rutinaria. En Francia o Bélgica los gobiernos ya están invirtiendo en estas terapias experimentales, aunque todavía queda mucho camino por recorrer para su regularización. En España solo se permite como tratamiento compasivo. Desde la Red Española de Bacteriófagos estamos intentando que la Agencia de Medicamentos nos permita regularizar su utilización”, detalla.

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