Virus ancestrales integrados en el ADN humano resucitan y promueven el envejecimiento.

El científico Juan Carlos Izpisua cree que eliminar de la sangre las partículas víricas nocivas podría mejorar el curso de multitud de enfermedades y retrasar la vejez

Leer es pasar la vista por un escrito identificando las palabras. Descifrar implica ir más allá. Por ejemplo, el inicio de Don Quijote, “En un lugar de La Mancha…”, esconde más información de lo que parece. Un filólogo sabrá que el topónimo La Mancha probablemente procede del árabe mányà, “alta planicie”. La frase “en un lugar de La Mancha” ya sitúa al lector en una inmensa llanura que en algún momento fue conquistada por los árabes. Lo mismo ocurre con el genoma humano. Cada célula, ya sea una muscular del corazón o una neurona del cerebro, tiene en su interior un texto de más de 3.000 millones de letras químicas, con las instrucciones necesarias para su funcionamiento. El 8% de ese manual lo han escrito desde hace millones de años unos autores inesperados: virus que infectaron a los humanos o a sus ancestros, incrustando material genético vírico en el ADN. Un nuevo estudio sugiere ahora que la resurrección de esas reliquias de virus inmemoriales desempeña “un papel fundamental en el envejecimiento”, según explica el científico Juan Carlos Izpisua, coautor de la investigación.

Izpisua nació precisamente en un lugar de Castilla-La Mancha, en Hellín (Albacete), hace 62 años, pero hoy vive en la ciudad estadounidense de San Diego. Allí dirige uno de los tres institutos de Laboratorios Altos, una multinacional que nació el año pasado con un asombroso presupuesto de 2.700 millones de euros, con cuatro ganadores del Nobel en nómina y con el objetivo declarado de intentar que el ser humano viva muchos más años con salud. Izpisua es contundente. “Está claro que muchas de estas secuencias [de virus integradas en el ADN humano] empiezan a descontrolarse a lo largo de nuestras vidas y están asociadas a la mayor parte de las enfermedades: cáncer, neurodegenerativas, de cartílago, de músculo”, alerta el científico.

Estas reliquias de virus pretéritos se denominan retrovirus endógenos. Los autores del nuevo trabajo se han centrado en el último virus en incorporarse al ADN humano, hace menos de un millón de años: el HERV-K (HML2). Los investigadores han observado —en órganos de mono y en tejidos humanos— que este auténtico fósil genético se puede reactivar y provocar la formación de partículas parecidas a retrovirus dentro de las células responsables del envejecimiento y del cáncer. Estas partículas, advierten los autores, son un mensaje transmisible que llega a otras células más jóvenes y hace que envejezcan, según sus experimentos con células en el laboratorio. El nuevo trabajo se publica este viernes en la revista especializada Cell.

Izpisua cree que suprimir esas partículas nocivas “podría ayudar tanto a mejorar el curso de muchas enfermedades como a un envejecimiento más saludable”. El científico propone un procedimiento ya empleado en los hospitales: la plasmaféresis, en la que una máquina externa filtra la sangre del paciente para erradicar sustancias dañinas. “La sangre de la persona mayor o enferma pasaría por un filtro bloqueante con anticuerpos, que eliminaría las partículas del organismo. Obviamente eso produciría una mejora, estoy convencido. Aplicaciones así son relativamente fáciles y ya están en la clínica, por eso estamos bastante emocionados”, afirma Izpisua por videoconferencia desde San Diego.

El principal promotor conocido de Laboratorios Altos es Yuri Milner, un físico rusoisraelí que se hizo multimillonario al participar inicialmente en Facebook y Twitter. Ocupa el puesto 309 en la lista de personas más ricas del mundo elaborada por la revista Forbes, con unos 7.000 millones de euros. Otro de los financiadores es el biólogo estadounidense Robert Nelsen, dueño de una fortuna gracias a sus inversiones en exitosas empresas biotecnológicas. Izpisua niega que detrás de Altos también esté el magnate Jeff Bezos, como publicó la revista MIT Technology Review.

La nueva multinacional ha fichado a algunos de los científicos más prestigiosos del mundo, incluidas dos de las últimas ganadoras del Nobel de Química: las estadounidenses Jennifer Doudna, que desarrolló la técnica CRISPR para editar el ADN humano, y Frances Arnold, que inventó una nueva manera de crear moléculas. Laboratorios Altos también ha contratado a media docena de españoles. La última en incorporarse ha sido la bióloga Pura Muñoz Cánoves, una catedrática de la Universidad Pompeu Fabra que el año pasado recibió en España el Premio Nacional de Investigación. En el nuevo estudio, Izpisua y su colega Concepción Rodríguez —que además son matrimonio— han colaborado con investigadores de la Academia China de Ciencias, encabezados por el experto en envejecimiento Liu Guanghui.

Izpisua explica el objetivo de su empresa. “En la medicina, hasta ahora, lo que hemos hecho ha sido identificar la causa de un problema y tratar de resolverla. Por ejemplo, arreglar la mutación en un gen para que una enfermedad no ocurra”, expone. “Lo que intenta Altos es mejorar la resiliencia de nuestras células. Es una manera muy distinta de entender la medicina”, sostiene el investigador. Izpisua defiende que las enfermedades son un proceso de deterioro celular y que este mecanismo es reversible. A su juicio, dentro de dos décadas habrá herramientas de rejuvenecimiento celular.

La genetista estadounidense Barbara McClintock, en el año 1950, fue la primera persona que se percató de que había genes saltarines, ante la incredulidad generalizada de sus colegas. McClintock, nacida en 1902, se enfrentó a críticas despiadadas, trufadas de machismo, pero acabó ganando el Nobel de Medicina de 1983 por el descubrimiento de estos elementos genéticos móviles, también denominados transposones. Los retrovirus endógenos son solo un ejemplo. El equipo de Izpisua observó en agosto en ratones modificados genéticamente que otros transposones están implicados en procesos de envejecimiento acelerado, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. “Vimos que estas secuencias de ADN estaban descontroladas en casi todas las células. Bajamos su activación y parecía que a los ratones les habíamos dado una poción mágica, porque vivían más tiempo, hasta un 30% más, y todas sus células funcionaban mejor”, sostiene Izpisua. “Es una de las intervenciones que más ha extendido la vida de un mamífero”.

https://elpais.com/ciencia/2023-01-06/virus-ancestrales-integrados-en-el-adn-humano-resucitan-y-promueven-el-envejecimiento.htmlenfermedad y deterioro

Por qué comer poco alarga la vida. Una investigación aporta la descripción más detallada de los beneficios de la restricción calórica para frenar el envejecimiento

Desde hace décadas, los científicos conocen el secreto para hacer que casi cualquier animal viva mucho más de lo normal. Pueden hacer que un ratón duplique sus años de vida y que un macaco viva tres más de lo normal. El equivalente en personas sería vivir nueve años más y, además, con mucho menos riesgo de sufrir enfermedades asociadas al envejecimiento: cáncer, alzhéimer, diabetes. El problema es que el precio a pagar puede ser demasiado alto para muchos: comer menos, en concreto quitarse en torno a un 30% de las calorías diarias.

Este jueves se publica el estudio más detallado que se ha realizado nunca para aclarar qué le sucede a un cuerpo cuando se somete a esta restricción calórica. Sus resultados apuntan muchas claves de qué genes y moléculas son culpables del envejecimiento y trazan nuevas vías para conseguir posibles fármacos que consigan algo a priori imposible: parar el tiempo, detener el envejecimiento.

“Este estudio muestra que el envejecimiento es un proceso reversible”, explica el investigador Juan Carlos Izpisúa (Hellín, 1960), uno de los autores principales del trabajo. “Hemos mostrado que determinados cambios metabólicos que llevan a una aceleración del envejecimiento se pueden reprogramar de una manera relativamente sencilla, reduciendo nuestra ingesta calórica, con la finalidad no ya de extender nuestras vidas, sino, mucho más importante, de que nuestra vejez sea más saludable”, resalta este farmacólogo y biólogo molecular que trabaja en el Instituto Salk (EE UU).

El trabajo ofrece el atlas celular más detallado del envejecimiento en un mamífero y los efectos beneficiosos de moderar la dieta. El equipo se ha servido de la nueva tecnología de análisis genético célula a célula para analizar unas 200.000 células de nueve órganos y tejidos diferentes de ratas. En un grupo había roedores que comían lo que querían y en el otros animales que comían un 30% menos calorías.

Los investigadores usaron solo ratas adultas a las que estudiaron desde los 18 a los 27 meses de edad, lo que en humanos equivaldría a un seguimiento entre los 50 y los 70 años. Esto es importante, pues los estudios realizados en primates han mostrado que los beneficios de comer menos son solo patentes en individuos adultos, a la mitad —más o menos— de sus vidas.

Los resultados, publicados este jueves en Cell, aportan un catálogo completo de todos los cambios que suceden con la edad y la dieta tanto dentro de cada célula como en la comunicación entre estas. Los investigadores han detectado que los genes y los procesos moleculares más afectados con la edad tienen que ver con el sistema inmune —que se desregula en las ratas que comen a voluntad— la inflamación y el metabolismo. La cantidad de células inmunes en casi todos los tejidos aumentó con la edad, pero no lo hizo en las ratas con calorías reducidas, que tenían unos niveles equiparables a los de ratas jovenzuelas de cinco meses. Las ratas en restricción calórica no mostraban más de la mitad de todos los marcadores de envejecimiento identificados en sus compañeras con una dieta normal.

“La inflamación es un mecanismo esencial de defensa inmunológica que se ha desarrollado durante la evolución para aumentar la supervivencia de las especies”, explica Concepción Rodríguez, investigadora del Salk, coautora del estudio, y esposa de Izpisúa. “El problema es que durante el envejecimiento hay una desregulación muy pronunciada del sistema inmune que da lugar a un estado de inflamación sistémica crónica y a la aparición de enfermedades asociadas a la edad, como por ejemplo el alzhéimer. La posibilidad de reprogramar ese estado inflamatorio aberrante mediante la restricción calórica sin duda nos proporciona una nueva herramienta para el posible tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento”, resalta la investigadora.

Las pruebas de que la restricción calórica alarga la vida de las personas son más limitados, en parte por el reto logístico y económico de seguir la vida y la dieta de cientos o miles de personas durante décadas, pero sí hay pruebas claras de que comer menos mejora marcadores de salud básicos. Ya están arrancando los primeros estudios para intentar ya no tratar una enfermedad concreta, sino atacar el envejecimiento con moléculas como la metformina, aprobada para tratar la diabetes

Muchos de los cambios observados en este estudio son epigenéticos, es decir, son como interruptores moleculares que están encima del ADN y que apagan o encienden ciertos genes. Es mucho más factible desarrollar fármacos para este tipo de marcadores, pues no es necesario modificar el genoma de las células, argumenta el equipo. Uno de los cambios moleculares que ha desvelado este estudio es la proteína Ybx1, que también está presente en humanos. Su producción estaba alterada en 23 tipos celulares diferentes y que podría ser una nueva diana para desarrollar un fármaco contra los efectos nocivos del envejecimiento

El trabajo también tiene una importante contribución de China y lo firman tres investigadores de este país que estudiaron en el Salk y ahora dirigen sus propios grupos en la Academia Nacional de Ciencias del país asiático.

Este estudio muestra que el envejecimiento es un proceso reversible

JUAN CARLOS IZPISÚA

“Es un estudio técnicamente impresionante, y aporta una información valiosísima”, resalta Pablo Fernández-Marcos, experto en enfermedades metabólicas asociadas al envejecimiento en el centro IMDEA-Food, de Madrid. “Un hallazgo interesante es que las células de la grasa y de la aorta son las que más cambian con el envejecimiento y se recuperan con la restricción calórica, lo que confirma la importancia que tienen estos tejidos en el envejecimiento, por encima de otros más clásicos como el cerebro o la médula ósea", explica. "Y otro más, que yo veo muy importante, es que ven beneficios más claros de la restricción en machos que en hembras, lo que apoya algunos indicios anteriores. Hay pocos estudios comparando los dos sexos, y esto es un problema serio que se está intentando reducir comparando ambos sexos, como han hecho aquí”, resalta.

La acumulación de pruebas en este campo es tal que hay científicos muy serios que admiten abiertamente practicar algún tipo de restricción calórica o ayunos intermitentes, pues también se ha demostrado que activa procesos de reciclaje celular beneficiosos, incluso en casos de personas con cáncer que reciben quimioterapia. En este sentido Izpisúa confiesa que él no es una excepción: “Intento todos los días comer un poco menos”.

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¿Acortar la dieta para alargar la vida? Los enigmas de la restricción calórica. Pasar hambre ha demostrado alargar la esperanza de vida en multitud de especies, desde hongos hasta primates no humanos. Pero, ¿qué ocurre en los humanos?

Dieta Dukan, dieta macrobiótica, dieta Hamptons, dieta del limón... Nuestra sociedad occidental se desvive por perder peso de múltiples y pintorescas maneras, a menudo más asociadas a las modas del momento que a las evidencias científicas sobre su efectividad y sus beneficios para la salud. Sin embargo, al margen de la superficialidad e irracionalidad de muchas de las dietas del mundo moderno, la ciencia lleva más de 80 años estudiando (sin prisa, pero sin pausa) un tipo de dieta experimental que no tiene rival en la actualidad: la restricción calórica.

A grandes rasgos, la restricción calórica es un tipo de dieta en el que se restringe las calorías consumidas en comparación con una dieta normal (desde un 10-15% hasta extremos del 40-50%, según el estudio y la especie animal) pero sin llegar al extremo de la desnutrición, al asegurar que se ingieren todos los nutrientes necesarios. Se trata, en palabras simples, de pasar algo de hambre, pero sin llegar a sufrir los efectos dañinos del hambre. Este "sencillo" tipo de dieta ha demostrado alargar la esperanza de vida y la vida media de multitud de especies diferentes: desde organismos de una sola célula (como los paramecios) hasta hongos, arañas, gusanos, peces, ratones, ratas, perros y primates no humanos.

El incremento en la esperanza de vida varía según el grado de restricción calórica y la especie, pero sabemos, por ejemplo, que se puede alargar la vida en un 30-40% tanto en ratones como en ratas gracias a este enfoque dietético. Además, también se ha visto que no sólo los animales vivían más tiempo, sino que también diversas enfermedades asociadas al envejecimiento aparecían más tarde y se mantenían más tiempo jóvenes. En otras palabras, se ha comprobado que estos animales sujetos a restricción calórica no sólo viven más, sino mejor.

Las razones por las que la restricción calórica es claramente beneficiosa en una variedad tan amplia de organismos no están claras hoy en día. Debemos tener en cuenta que el envejecimiento es un proceso muy complejo y se produce debido a multitud de factores, muchos de ellos interconectados. Debido a ello, existen multitud de hipótesis sobre por qué esta dieta es beneficiosa:disminución de la producción de radicales libres, reducción de la frecuencia de divisiones celulares, descenso de la temperatura corporal, menos daños en el ADN, una respuesta protectora a un estrés de baja intensidad, disminución de la tasa metabólica basal... Cuál o cuáles de estos factores son los que influyen en una mayor longevidad es algo desconocido en la actualidad, pero pareciera como si los procesos fisiológicos que ocurren en los organismos que se benefician de la restricción calórica fueran a "cámara lenta".

¿Y en humanos? ¿Qué efectos tiene la restricción calórica en la esperanza de vida de nuestra especie? Desafortunadamente, es un enigma y la principal razón por la que no lo sabemos es bien sencilla: todavía no existen ensayos clínicos lo suficientemente duraderos como para saber si la restricción calórica tendría algún efecto en la longevidad humana. De hecho, aunque hoy mismo comenzase un ensayo clínico a muy largo plazo evaluando este tipo de dieta, tardaríamos probablemente décadas en saberlo, debido a la (relativamente) larga esperanza de vida del ser humano. Así pues, no vamos a tener respuestas pronto en este asunto y, por el momento, nos tenemos que conformar con los estudios de restricción calórica realizados sobre nuestros primos evolutivos, los primates no humanos.

Investigaciones llevadas a cabo en monos Rhesus durante más de dos décadas han comprobado que la restricción calórica sin desnutrición alargaba la vida de estos macacos, al tiempo que se producía un retraso en la aparición de enfermedades asociadas al envejecimiento, manteniéndose más tiempo sanos. Además, se observó que estos efectos beneficiosos de la restricción calórica se daban en los primates adultos y ancianos y no en aquellos en los que se aplicaba desde que eran jóvenes. Por otro lado, también se detectó un descenso en la temperatura corporal de los monos, que es algo que también se había observado en roedores que mostraban efectos beneficiosos por esta dieta.

Sin duda, los resultados vistos en monos Rhesus son muy prometedores para nosotros, ya que compartimos el 97.5 % del genoma con ellos. No sería ningún delirio aventurar que los beneficios observados en los macacos por la restricción calórica podrían aparecer en humanos, si no todos, al menos parte de ellos. Esta idea general es la que también ha llevado a realizar ensayos clínicos de restricción calórica en humanos. No son lo suficientemente duraderos como para que podamos afirmar nada en cuanto a longevidad, pero los resultados son muy positivos para la salud aún tras aplicarse esta dieta durante pocos años.

La primera investigación de la restricción calórica realizada en humanos no obesos, el famoso ensayo CALERIE, nos ha aportado ya información muy interesante y todavía sigue en marcha. En una de las fases de este estudio, se observó que al reducir un 15 % la ingesta calórica durante 2 años en humanos, el estrés oxidativo y la tasa metabólica basal disminuían. No parecen datos espectaculares a simple vista, pero tiene importantes implicaciones porque son procesos que están relacionados con enfermedades asociadas al envejecimiento como el cáncer, la diabetes o el Alzheimer. Además, son también efectos que se habían visto antes en otros animales sujetos a restricción calórica. Otro estudio en humanos mostraba que la restricción calórica era muy efectiva en reducir el riesgo de aterosclerosis (depósitos de grasa en arterias), lo que implica un papel muy interesante de esta dieta en la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Ante todos los indicios que sugieren que la restricción calórica podría ser beneficiosa para la salud humana, un número aún bajo de personas está adoptando, por su cuenta y riesgo, esta dieta como una intervención contra el envejecimiento. Todavía es pronto para lanzarse a la piscina. Desconocemos las consecuencias a largo plazo de la restricción calórica en humanos y tampoco sabemos si es segura ni bajo qué circunstancias. Sí que sabemos, por ejemplo, que quienes están en fase de crecimiento (bebés, niños, adolescentes...) o son ya de por sí muy delgados, las embarazadas y aquellas que buscan estar embarazadas no deberían, en absoluto, someterse a esta dieta. Aunque la restricción calórica resulta muy prometedora, podría pasar como en el famoso chiste médico: puede que las personas que restrinjan su ingesta calórica no lleguen a vivir más, pero los días, sin duda, se les harán más largos. El tiempo, y los estudios científicos, nos dirán si tienen razón o no.

https://elpais.com/elpais/2018/08/09/ciencia/1533806869_747823.html

Identifican el mecanismo que explica por qué comer poco alarga la vida

El español que alarga la vida. El equipo de Álvaro Fernández logra aumentar un 10% la longevidad de unos ratones en EE UU.

El biólogo Álvaro Fernández recuerda cómo controló su alegría cuando empezó a ver que sus ratones, un centenar de ejemplares de color negro, empezaban a vivir más de lo normal. Su primera reacción fue de cautela, pero su primera impresión se confirma hoy. Sus roedores, custodiados en las instalaciones de la Universidad de Texas, en la ciudad estadounidense de Dallas, vivieron un 10% más. Y con más salud. Solo el 13% sufrió un cáncer, frente al 32% habitual. Sus resultados se publican hoy en la prestigiosa revista científica Nature.

La clave, explica Fernández, es la autofagia, el sistema de reciclaje de las células. El japonés Yoshinori Ohsumi ganó el premio Nobel de Medicina en 2016 por descubrir los mecanismos de este proceso, mediante el cual una célula destruye sustancias nocivas y aprovecha sus componentes. Esta maquinaria celular sirve como sistema de control de calidad para eliminar moléculas defectuosas que surgen de manera natural con el envejecimiento. Y la célula también emplea la autofagia para suprimir virus y microbios invasores.

El equipo de Álvaro Fernández —encabezado por él y por la francesa Salwa Sebti— ha introducido en los ratones una mutación genética que provoca un ínfimo cambio en la estructura de una proteína esencial para la autofagia, la beclina 1. “Es como cambiar un poco la curva de la ficha de un puzle”, explica Fernández, nacido en Gijón en 1987. El nuevo relieve es insignificante, pero suficiente para impedir que la proteína se una a otra, la BCL2, que entorpece el proceso. Como resultado, el reciclaje —la autofagia— aumenta en todas las células del cuerpo.

Los investigadores, con cautela, sugieren que la activación de este mecanismo podría ser “una manera efectiva y segura” de “fomentar la esperanza de vida con salud de los mamíferos”. El equipo de Fernández, dirigido por la médica estadounidense Beth Levine, busca ahora un posible fármaco prodigioso que consiga el mismo efecto que la modificación genética y alargue la vida con salud de los ratones. Después habría que intentar saltar el abismo que separa a los roedores de los humanos. La propia Levine ya demostró en 2003 que un cambio genético similar extendía la vida en unos gusanos. El brinco al ratón ha durado 15 años.

“Lo que buscábamos con este ratón no era solo comprobar si aumentando la autofagia podíamos extender la vida, sino también comprobar si puede resultar en una vida más saludable. No sólo vivir más, sino vivir mejor”, resume Fernández. Su trabajo muestra, además de una reducción drástica de los tumores, menos efectos del envejecimiento en el corazón y en los riñones.

La bióloga Patricia Boya, presidenta de la Sociedad Española de Autofagia, aplaude la “fenomenal” aportación del equipo de Fernández en EE UU, pero pide cautela a la hora de interpretar los resultados. “No sabemos muy bien qué pasa cuando se aumenta mucho la autofagia ni qué efectos secundarios puede tener”, advierte.

Boya, del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC, en Madrid, subraya que el nuevo estudio ha evaluado los efectos de la mutación en el corazón, en los riñones y en otros órganos, pero los autores no han rastreado posibles impactos en el cerebro de los ratones, como pérdidas de memoria o problemas de cognición. El año pasado, en otra investigación, el laboratorio de Beth Levine sí mostró que la misma mutación en la beclina 1 disminuía el deterioro cognitivo de unos modelos de ratón utilizados habitualmente en la investigación del alzhéimer humano.

La neurocientífica Caty Casas, de la Universidad Autónoma de Barcelona, también celebra la creación de los ratones mutados de Álvaro Fernández. “Es un estudio bonito. La clave ahora es ver cómo hacemos para incrementar esa autofagia basal y obtener beneficios”, explica la investigadora, madre del consorcio europeo Transautophagy, dedicado a la investigación del reciclaje celular. Casas recuerda que hay maneras sencillas de aumentar este proceso en las células, sin tener que recurrir a fármacos ni mucho menos a modificaciones genéticas. “Hay quien apunta a que la dieta baja en calorías y el ejercicio físico pueden favorecer esto, pero queda mucho por explorar aún”.

El asturiano Fernández, tras dos años en el Centro de Investigación en Autofagia de la Universidad de Texas, todavía no se ha acostumbrado a los 40 grados de temperatura de Dallas. Pero está entusiasmado con el futuro de su ratón con la autofagia aumentada. Espera, dice, que el roedor “abra las puertas” para que se conozca el auténtico potencial de la autofagia para extender la vida.

https://elpais.com/elpais/2018/05/30/ciencia/1527698626_629049.html