Katalin Karikó, la investigadora húngara que fue ignorada y degradada, y acabó ganando el Nobel de Medicina

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Katalin Karikó es la decimotercera mujer en ganar el premio Nobel de Medicina.

Pasó gran parte de su carrera buscando el apoyo de la comunidad científica a sus investigaciones.

Pero debió enfrentarse al exilio, primero, y luego a la indiferencia de muchos de sus colegas, que la degradaron en su trabajo e, incluso, la jubilaron antes de tiempo.

Sin embargo, esta semana fue reconocida con el premio más prestigioso a nivel mundial: el Nobel de Medicina.

El galardón -compartido con el inmunólogo Drew Weissman- premia sus estudios sobre el ARN mensajero que fueron clave para el desarrollo de las vacunas contra la pandemia de covid-19.

Aquí te contamos su historia.

Interés temprano por la ciencia (y las plantas)

 
Katalin Karikó nació en Hungría en enero de 1955, cuando el país estaba bajo la influencia soviética.

La investigadora creció en Kisújszállás, un pequeño pueblo de 10 mil habitantes, donde su padre trabajaba como carnicero y su madre como contadora.

En una conversación con la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, ella recordó que vivía en una casa “muy sencilla” y que no tenía acceso a bienes tan básicos como agua corriente, electricidad o un refrigerador.

“No me di cuenta de cuántas cosas no teníamos porque los otros vecinos tampoco las tenían”, dijo.

Además, comentó que le ayudaba a su padre en la carnicería haciendo embutidos.

Desde temprana edad manifestó su interés por la ciencia y la naturaleza. Lo que más le gustaba eran las plantas.

En 1978, a los 23 años, después de graduarse con un doctorado en la Universidad de Szeged, se integró al Centro de Investigaciones Biológicas (BRC) de Szeged, donde se dedicó a investigar los lípidos.

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Un mural en Budapest, capital de Hungría, con el rostro de la científica.

Pero un día se topó con un químico, llamado Jenö Tomasz, que tenía un laboratorio de ARN.

Desde ese momento, su vida cambió y todos sus esfuerzos se volcaron en este ácido ribonucleico y en cómo podía proporcionar efectos antivirales.

No obstante, los métodos que alcanzó a descubrir no eran posibles de aplicar para uso médico, y entonces se quedó sin apoyo ni financiamiento.

“Intenté solicitar empleo en Londres, Madrid y Montpellier. Pero no pude”, explicó en la conversación publicada por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos.

El inicio de su carrera en Estados Unidos

Así, en 1985 decidió partir a Estados Unidos junto a su marido y una hija de apenas 2 años, sin un pasaje de vuelta.

Kariko vendió su auto familiar de marca Lada y escondió el dinero en el oso de peluche de su hija pues Hungría no permitía salir del país con divisas.

Ya instalada en Estados Unidos, ocupó un puesto como investigadora posdoctoral en la Universidad de Temple, en Filadelfia, donde participó en un ensayo clínico en el que se trató a pacientes con VIH.

Cuatro años más tarde, en 1989, se trasladó a la Universidad de Pensilvania donde, junto al cardiólogo estadounidense Elliot Barnathan, demostró que el ARNm, una vez insertado en las células, podía utilizarse para dirigir la producción de nuevas proteínas.

Pero la comunidad científica aún no le tomaba el peso a estos descubrimientos. Además, el ARN era criticado pues podía provocar reacciones inflamatorias.

"La mayoría de la gente se rió de nosotros", dijo Barnathan en The New York Times.

A mediados de la década de 1990, Barnathan dejó la universidad y Katalin Kariko se quedó sin laboratorio.

El ácido ribonucleico mensajero, conocido como ARNm, es una molécula que aparece cuando se copia un tramo de ADN y transporta esta información a la parte de las células donde se fabricarán las proteínas que componen nuestro cuerpo.

La universidad de Pensilvania no renovó su contrato y la bioquímica fue degradada a un nivel inferior dentro del centro de estudios.

"Era candidata a un ascenso y luego simplemente me degradaron y esperaron que saliera por la puerta", comentó en una entrevista con la agencia de noticias AFP en 2020.

Pero la científica se quedó y aceptó el puesto porque necesitaba el contrato de trabajo para permanecer en Estados Unidos y porque debía pagarle los estudios a su hija.

Su encuentro con Drew Weissman

Tras ese punto bajo en su carrera, un encuentro fortuito con el inmunólogo Drew Weissman -también ganador del Nobel- vino a cambiar su suerte.

Luego de conocerlo en el cuarto de la fotocopiadora de la universidad, en 1997, ambos acordaron comenzar a investigar juntos.

Weissman era experto en células dendríticas, que capturan moléculas de microbios y se las presentan a otras células del sistema inmunitario para establecer una mejor defensa. En ese momento, trabajaba en una vacuna contra el VIH.

Ambos investigadores estaban interesados en la posibilidad de utilizar ARNm para estimular al cuerpo a desarrollar inmunidad contra patógenos virales.

Karikó, entonces, le ofreció crear ARNm para sus experimentos.

“Esto no era sorprendente. Le ofrecí lo mismo a muchos científicos en el campus y probablemente haya congeladores en todo Penn (Universidad de Pensilvania) con mi ARNm. Pero Drew probó mi ARNm y quedó muy feliz”, dijo la bioquímica en una conversación reproducida por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos.

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Drew Weissman y Katalin Karikó, ambos ganadores del premio Nobel de Medicina.

Los primeros años de trabajo no fueron fáciles. Los resultados no fueron prometedores pues no lograban evitar una respuesta inflamatoria.

"Iba a reuniones y presentaba en qué estaba trabajando, y la gente me miraba y decía: 'Bueno, eso es muy lindo, pero ¿por qué no haces algo que valga la pena con tu tiempo? El ARNm nunca funcionará'. Pero Katie (Katalin Kariko) y yo seguimos presionando", recordó Weissman en el programa Newshour de la BBC.

Pero luego hubo un cambio: Katalin Karikó realizó experimentos con un tipo diferente de molécula de ARN, el ARN de transferencia (ARNt), y no observó los mismos efectos inmunogénicos.

En 2005, los científicos ganadores del premio Nobel demostraron que se podía “engañar” al sistema inmune creando un ARN mensajero sintético en el laboratorio, que contiene una copia de parte del código genético viral.

Este ARNm haría que nuestras células fabriquen la proteína característica del virus y esto alertaría a nuestro sistema inmunitario.

Sus resultados fueron publicados en la revista Immunity, esperando ser ampliamente reconocidos.

Pero no fue así. El descubrimiento pasó inadvertido para la mayoría de los científicos, quienes no reconocieron el valor terapéutico de esta modificación.

Llegada a BioNTech

Hace 10 años, Katalin Karikó tuvo que retirarse de la universidad de Pensilvania.

“Me echaron y me obligaron a jubilarme”, dijo en una entrevista con Adam Smith, director científico del premio Nobel.

Entonces, a sus 58 años, se incorporó a BioNTech, una empresa de biotecnología alemana.

Para eso, se tuvo que mudar a Alemania sola y dejar a su marido. Este fue uno de los momentos más difíciles de su carrera, según afirmó en el periódico suizo Aargauer Zeitung.

“Durante la primera semana me dormí todas las noches llorando y pensé que había cometido un gran error. Pero después de esa semana, estuve tan ocupada que simplemente me quedé dormida y no tuve tiempo de llorar más”, dijo.

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La científica junto a su hija, Zsuzsanna Francia, quien ha sido campeona olímpica de remo.

La bioquímica se dedicó a estudiar cómo las proteínas de ARNm podían ayudar a enfrentar el cáncer y la insuficiencia cardíaca.

Pero al cabo de un tiempo, el mundo se daría cuenta del verdadero potencial del ARN mensajero cuando la pandemia de covid-19 irrumpió fuertemente en 2020.

Y fue justamente BioNTech la compañía que fabricó exitosas vacunas utilizando esta increíble tecnología.

Nunca dudó…

Katalin Karikó ha dicho que ella nunca dudó en que el ARNm funcionaría.

Y con esa idea en mente, luchó siempre para que el mundo entendiera la real potencia de sus estudios.

Tras la pandemia, Karikó se convirtió en la estrella de la comunidad científica.

“Siempre deseé vivir lo suficiente para ver que algo en lo que he trabajado fuera aprobado”, le dijo a The Guardian en 2020.

Ahora, se sabe que la tecnología ARNm no sólo sirve para las vacunas contra la covid-19 sino que su impacto es muchísimo más amplio, llegando incluso a la posibilidad de crear una vacuna contra el cáncer, una enfermedad que mata a 10 millones de personas al año.

Cuando a Katalin Karikó le dijeron que se había ganado el premio Nobel, ella pensó inicialmente que alguien estaba bromeando.

Pero luego recordó a su madre, quien murió en 2018.

“Ella siempre escuchaba el anuncio del Premio Nobel porque me decía: ‘Oh, la semana que viene lo anunciarán, tal vez lo consigas’”, comentó en la entrevista con Adam Smith.

“Yo me reía, ni siquiera era profesora, no tenía equipo, y le dije a mi mamá: ‘no escuches’. Y ella me dijo: ‘Pero trabajas muy duro’. Y yo le dije que todos los científicos trabajan muy duro”.

https://www.bbc.com/mundo/articles/c2j941r8ny3o

Los cofundadores de BioNTech: “Esta vacuna es solo el comienzo”. La era de las vacunas de ARNm no ha hecho más que empezar, según los doctores Özlem Türeci y Uğur Şahin, cofundadores de la empresa alemana BioNTech

La doctora Özlem Türeci (Lastrup, Alemania, 54 años) y el doctor Uğur Şahin (Iskenderun, Turquía, 55), cofundadores de la empresa alemana BioNTech, sostienen que el éxito en el desarrollo de vacunas de ARN mensajero contra la covid-19 es “transnacional”, y que abre las puertas a nuevos tipos de vacunas contra otras enfermedades infecciosas, así como contra el cáncer. La vacuna desarrollada por este matrimonio de científicos y producida con la compañía Pfizer, es una de las que se están utilizando en todo el mundo para luchar contra la covid. “Esta vacuna es solo el comienzo”, aseguran.

Pregunta. La vacuna de Pfizer/BioNTech contra el coronavirus es la primera aprobada para uso comercial que tiene ARN mensajero [una especie de instrucciones para fabricar una proteína que desencadena la respuesta inmunitaria] . ¿Ha cambiado este año de manera fundamental la forma en la que se desarrollarán las vacunas en el futuro?

Uğur Şahin: El caso de la covid-19 muestra realmente algunas de las ventajas que ofrecen las vacunas de ARNm. La primera es que ha sido el desarrollo [de vacunas] más rápido en toda la historia médica. Esta es, a menudo, una de las ventajas fundamentales de las vacunas de ARNm: es posible fabricarlas en ciclos de producción cortos y en solo unas semanas pudieron empezarse los ensayos clínicos. La segunda es que los datos muestran claramente que el método no solo es el más rápido, sino también el más eficaz para inducir no solo respuestas inmunitarias [respuestas de anticuerpos y células T], sino también para prevenir la enfermedad sintomática. Los nuevos datos obtenidos [de la vacunación en la población general] también muestran su eficacia para prevenir la infección, algo importante para controlar la pandemia. Y la tercera es que estamos viendo que la tecnología, que nunca antes se había utilizado para uso mundial, ha permitido aplicar vacunas a muchísimos millones de personas. Tenemos pensado fabricar 2.000 millones de dosis para finales de este año. Y esto es solo el comienzo. Esto es el ARNm 1.0. La prueba de concepto para una nueva clase de fármacos.

“Tenemos pensado fabricar 2.000 millones de dosis para finales de este año”

P. Ahora que han conseguido desarrollar una vacuna de ARNm, ¿se trata de introducir sin más secuencias de ARN de otros virus o patógenos para crear nuevas vacunas? ¿Qué otras enfermedades infecciosas tienen en mente?

Özlem Türeci: Ahora mismo esa es una de las cuestiones importantes Más específicamente, cómo priorizar todas las oportunidades. Los trámites que hemos seguido hasta obtener una autorización condicional para comercializar la vacuna contra la covid-19 nos ha permitido establecer la tecnología para todas las fases de desarrollo clínico y el procedimiento regulador.

En principio, hay otros muchos casos de enfermedades infecciosas y patógenos en los que simplemente tendríamos que cortar la secuencia de la proteína S de la covid-19 e insertar la información genética de un antígeno de otro virus o patógeno en el mismo vector de ARNm, y después básicamente repetir lo que hemos hecho. Y la gripe es la más inminente, porque ya estamos trabajando en ella. Pero tenemos otras dos indicaciones de enfermedades infecciosas (como la tuberculosis) en las que ya hemos empezado el trabajo preclínico y ya estamos compilando la siguiente lista.

P. Han mencionado que ya habían empezado a trabajar con una vacuna para la gripe antes del año pasado. ¿Por qué la vacuna contra la covid-19 se ha desarrollado con tanta rapidez, en comparación?
O. T. No empezamos a colaborar con Pfizer en la creación de la vacuna contra la gripe hasta 2018, y nos encontrábamos en la fase del trabajo preclínico inicial cuando estalló la pandemia. De modo que yo no diría que la gripe sea mucho más lenta.

Lo que ocurre es que, en el caso de la covid-19, nos encontrábamos en una pandemia mundial, lo que hizo que la atención y los recursos mundiales se centraran en ella; todos los interesados, incluidas las autoridades reguladoras y las redes clínicas, tenían un gran interés. Los procesos para empezar estudios primero en humanos o llevar a cabo grandes ensayos, que normalmente llevan meses debido a los prolongados tiempos de espera, se han acelerado.

Ahora, cuando retomemos nuestro trabajo sobre la gripe, podremos aprovechar todas las ventajas que aporta el ARNm en lo referente a ciclos de fabricación cortos, para adaptarlo a las variantes estacionales y todos los demás aspectos.

“Hay otros muchos casos de enfermedades infecciosas y patógenos en los que simplemente tendríamos que cortar la secuencia de la proteína S de la covid-19 e insertar la información genética de un antígeno de otro virus o patógeno”.

P. En un principio, comenzaron a estudiar las vacunas de ARNm como forma de tratar el cáncer. ¿Por qué?
O. T. Uğur y yo somos médicos, y hemos tratado a pacientes oncológicos. Somos también inmunólogos, y nos fascina el sistema inmunitario. De modo que nos preguntamos cómo podríamos atender una necesidad médica que los métodos de atención actuales no logran cubrir. Inmediatamente pensamos en emplear terapias inmunológicas y en activar el sistema inmunitario.
US: Llevamos más de 20 años trabajando con ARNm. La razón por la que empezamos fue nuestra idea de crear terapias oncológicas individualizadas, basándonos en la observación de que los antígenos tumorales, los antígenos de las células oncológicas, que son reconocidos por las células T [del sistema inmunitario]. Son únicos en cada paciente de cáncer.

Comprendimos que una terapia futura podría centrarse en analizar el tumor del paciente y descubrir qué antígenos serían los adecuados, y después producir una vacuna basada en esta información. Y esa idea requiere la tecnología adecuada, que nos permita inducir una respuesta inmunitaria contra cualquier tipo de antígeno tumoral de manera potente y que pueda fabricarse en pocas semanas porque el cáncer, por supuesto, podría estar creciendo.

Cuando empezamos, evaluamos el ADN, las vacunas de vectores, los péptidos y las proteínas recombinantes. Todo lo que se ha probado antes como posible tecnología vacunal. Pero después, evaluamos el ARNm y comprendimos que podía ser realmente potente. Vimos que el ARNm podía expresarse en las células dendríticas, que son las células clave para inducir una respuesta inmunitaria. Y ese fue uno de los factores decisivos, junto con la capacidad de fabricar la vacuna con rapidez. Y por eso empezamos a desarrollar las vacunas de ARNm.

P. ¿Supuso un salto muy grande el hecho de trasladar el objetivo a las enfermedades infecciosas?
O. T. Cuando empezamos, hace muchos años, teníamos muy claro que debíamos estudiar el sistema inmunitario para poder redirigirlo contra el cáncer.

El sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos para protegerse y defenderse contra patógenos como los virus. Los virus de ARN son los más antiguos, lo que significaba que, aunque trabajásemos en el cáncer durante tantos años, teníamos que entender los mecanismos del sistema inmunitario, que originalmente se dirigían contra los virus, y también desarrollar métodos para movilizar diferentes efectores del sistema inmunitario [células que llevan a cabo respuestas inmunitarias] contra un antígeno. Teníamos que mejorar profundamente la potencia de las vacunas de ARNm, porque es muy difícil desarrollar respuestas inmunitarias potentes contra los autoantígenos de las células cancerígenas.

“El sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos para protegerse y defenderse contra patógenos como los virus. Los virus de ARN son los más antiguos”

Y así, una vez que teníamos todo esto (el conocimiento del sistema inmunitario), el hecho de usarlo para lo que originalmente estaba pensado por la naturaleza, es decir, la protección contra virus, no supuso un gran salto.

U. S. El principio fundamental es el mismo: se trata de diseñar un antígeno y transportarlo a las células dendríticas para inducir una respuesta inmunitaria.

P. ¿Se sorprendieron cuando vieron en los ensayos clínicos que su vacuna presentaba un 95% de eficacia contra la covid-19?
O. T. Cuando empezamos [en enero de 2020], no sabíamos mucho sobre la biología del virus. Nuestro objetivo era obtener una respuesta inmunitaria ideal, y sabíamos cómo retocar nuestra vacuna para conseguir esa respuesta. De modo que, cuando reunimos los datos del ensayo de la fase I, vimos claramente que habíamos conseguido nuestro objetivo.

Sin embargo, lo que no sabíamos era cuánta eficacia podía alcanzar esta respuesta inmunitaria. Las eficacias de las vacunas tradicionales se sitúan en general - y típicamente en el caso de las vacunas contra la gripe - entre el 50% y el 70%. El 95% fue una sorpresa muy positiva.

P. A medida que las campañas de vacunación se aceleran, obtenemos más datos sobre la eficacia, el efecto sobre la transmisión, la seguridad, etcétera. ¿Qué buscan ustedes en especial en esos datos?
O. Z. Conocer la eficacia en la población en general es muy importante. Los datos parecen confirmar una eficacia elevada en la población general y en subgrupos poblacionales.

Ya hemos demostrado en nuestro ensayo clínico que nuestra vacuna funciona, con independencia del sexo o la edad. Pero en un ensayo clínico no podemos incluir todas las subpoblaciones –como pacientes inmunodeprimidos, o pacientes con enfermedades renales que se someten de manera regular a hemodiálisis– con tamaños de muestra que nos permitan sacar conclusiones. Esto lo obtendremos con los estudios sobre la vacunación general, y nos ayudará a comprender en qué niveles y a qué subconjuntos de la población protege la vacuna.

“Creemos que las vacunas de ARNm provocarán una transformación. Claramente vemos por delante una era de vacunas de ARNm”

P. El objetivo es alcanzar la inmunidad de grupo.
U. S. Por el momento, uno de los retos es que la gente piensa “esto es nuevo y me produce escepticismo, me gustaría recibir una vacuna tradicional”. Pero es muy probable que rápidamente se produzca un cambio, a medida que vayamos teniendo datos. Seguiremos explicando cómo funcionan estas vacunas de ARNm. En menos de un año hemos publicado ocho artículos sobre la vacuna contra la covid-19. Y vendrán algunos más.

P. ¿Piensan que algún día todas las vacunas serán de ARNm?
O. Z. Creo que podemos decir que creemos que las vacunas de ARNm provocarán una transformación. Claramente vemos por delante una era de vacunas de ARNm. Sin embargo, hay límites en los que, debido a la biología del patógeno correspondiente, el ARNm no es el formato adecuado.

U. S. Por el momento, las vacunas de ARNm no pueden suministrar antígenos de carbohidratos bacterianos. De modo que todas las vacunas neumocócicas [que ayudan a proteger contra las bacterias causantes de neumonía o de meningitis, por ejemplo] en las que realmente se necesitan estos carbohidratos no pueden sintetizarse por ARNm. Ningún tipo de diseño de antígeno que no pueda ser codificado por ARNm, que la célula humana traduce en proteínas, puede abordarse mediante una vacuna de ARNm. De modo que creemos que seguirá habiendo espacio para otras vacunas.

P. Al comienzo de su trabajo, recibieron ustedes financiación de la UE para investigación básica. ¿En qué medida les ha sido de utilidad?
U. S. La financiación de la UE, y también del Estado alemán, nos permitió generar un conocimiento científico profundo sobre el reconocimiento del cáncer por el sistema inmunitario. Las ayudas también han permitido financiar las primeras fases de investigación de nuestra vacuna de ARNm. Nos ayudó a mejorar nuestras vacunas y a generar datos preclínicos y clínicos sobre nuestro método concreto de vacuna de ARNm individualizada contra el cáncer. Los resultados obtenidos de estos proyectos nos ayudaron a encontrar inversores que creyeran en nuestra idea. El desarrollo farmacéutico de nuevos fármacos es muy caro, y, en comparación con la financiación que reunimos, la mayor parte en forma de capital riesgo, la cantidad que recibimos de la UE es insignificante. Sin embargo, es importante entender que el desarrollo de innovaciones es un proceso acumulativo. Los resultados clínicos que hemos generado con estas vacunas de ARNm plantean nuevos interrogates y abrirán nuevas áreas de investigación.

Este artículo ha sido originalmente publicado en inglés en Horizon, la revista de investigación e innovación de la UE. La investigación de este artículo fue financiada por la UE.

Traducción de NewsClips.

_- La madre de la vacuna contra la covid: “En verano podremos, probablemente, volver a la vida normal”. La bioquímica húngara Katalin Karikó pasó 40 años trabajando en la sombra y desarrollando avances claves para las inyecciones de Moderna y BioNTech

_- Una mujer nacida en una pequeña ciudad húngara y que creció feliz en una casa de adobe sin agua corriente ni electricidad es hoy una de las científicas más influyentes del planeta. Sus descubrimientos han sido fundamentales para hacer posibles las dos principales vacunas que pueden sacarnos de esta pandemia.

“Yo era una niña feliz. Mi padre era carnicero y me gustaba mirarle trabajar, observar las vísceras, los corazones de los animales, quizás de ahí me vino la vena científica”, cuenta Karikó a este diario desde su casa en las afueras de Filadelfia, en EE UU. Después de estudiar Biología en Hungría, Karikó fue a EE UU para hacer el doctorado en 1985 y jamás regresó. “Estuve a punto de ir a España con el grupo de Luis Carrasco, que estaba interesado en mi trabajo, también a Francia, pero la Hungría comunista ponía las cosas muy difíciles”, explica.

Ahora parece increíble pero, durante toda una década, la de los noventa, nadie apoyó la idea de Karikó: hacer tratamientos y vacunas basadas en la molécula del ARN, exactamente la misma que usan las de Moderna y BioNtech contra el coronavirus. “Recibía una carta de rechazo tras otra de instituciones y compañías farmacéuticas cuando les pedía dinero para desarrollar esta idea”, explica esta bioquímica de 65 años nacida en Kisújszállás, a unos 100 kilómetros de Budapest. Ella misma enseña en sus charlas una carta de la farmacéutica Merck rechazando su petición de 10.000 dólares para financiar su investigación. Ahora Moderna y BioNTech han recibido cientos de millones de euros de fondos públicos para desarrollar en tiempo récord sus vacunas de ARN mensajero, la misma idea que Karikó y otro pequeño grupo de científicos intentó impulsar hace 30 años sin éxito.

Durante toda una década, la de los 90, nadie quiso apoyar la idea de Karikó
La idea era buena, pero no estaba de moda. Querían usar una molécula frágil y efímera para curar enfermedades o evitar infecciones de forma permanente. El ARN es una molécula sin la que no podría existir la vida en la Tierra. Es el mensajero encargado de entrar en el núcleo de nuestras células, leer la información que contiene nuestro libro de instrucciones genético, el ADN, y salir con la receta para producir todas las proteínas que necesitamos para movernos, ver, respirar, reproducirnos, vivir.

Karikó quería usar las células del propio enfermo para que fabricasen la proteína que les curaría inyectándoles un pequeño mensaje de ARN. “Todo el mundo lo entiende ahora, pero no entonces”, lamenta la científica.

En aquellos años lo que triunfaba era la terapia génica, basada en cambiar el ADN de forma permanente para corregir enfermedades. Esa visión comenzó a relativizarse cuando se demostró que modificar el ADN puede generar mutaciones letales y cuando algunos pacientes murieron en ensayos clínicos.

“Todo el mundo pensaba que era una locura, que no funcionaría”
Otros pocos científicos que tuvieron la idea de desarrollar vacunas de ARN se estrellaron con el mismo muro que Karikó. “Todo el mundo pensaba que era una locura, que no funcionaría”, recuerda Pierre Meulien, jefe de la Iniciativa de Medicinas Innovadoras financiada por la UE. “En 1993 nuestro equipo del Instituto Nacional de Salud de Francia desarrolló un método para llevar ARN mensajero como terapia. Lo conseguimos, pero no pudimos llegar a la fase industrial porque en parte faltaba financiación”, recuerda.

“Nuestro equipo fue el primero en desarrollar una vacuna de ARN y también el primero en conseguir una ayuda de los institutos nacionales de salud para conseguir financiación de empresas y probarla en humanos”, recuerda David Curiel, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis. “Pero la empresa interesada, Ambion, nos dijo que la vacuna no tenía futuro”, añade.

Las vacunas de ARN generaban dudas. 

“La nuestra solo tenía efectos en algunos animales y en otros no”, recuerda Frédéric Martinon, coinvestigador del proyecto francés. “Gracias al trabajo de Katalin ahora sabemos por qué”, añade. Las vacunas de ARN planteaban dos problemas aparentemente irresolubles. Por un lado, no conseguían producir suficiente proteína. Por otro, el ARN mensajero podía generar una potente inflamación causada por el sistema inmune, que pensaba que el ARN introducido era de un virus. ¿Cómo podía ser que una molécula unas 50 veces más abundante en nuestro cuerpo que el propio ADN generase rechazo?

A principios de la década de 2000, Karikó seguía acumulando rechazos, ya como investigadora de la Universidad de Pensilvania. Un día fue a la fotocopiadora y se encontró con Drew Weissman, un científico recién llegado que venía del equipo de Anthony Fauci, una eminencia en VIH y que en la actualidad dirige el instituto público que ha desarrollado la vacuna junto a Moderna. Weissman quería la vacuna contra el virus del sida y acogió a Karikó en su laboratorio para que lo intentase con ARN mensajero.

En 2005 descubrieron que modificando una sola letra en la secuencia genética del ARN podía lograrse que no generase inflamación. “Ese cambio de uridina a pseudouridina permitía que no se generase una respuesta inmune exagerada y además facilitaba la producción de proteína en grandes cantidades. Sabía que funcionaría”, dice Karikó.

Su trabajo volvió a ser ignorado durante años. Los dos científicos patentaron sus técnicas para crear ARN modificado, pero la Universidad de Pensilvania decidió cedérselas a la empresa Cellscript. “Querían dinero rápido y las vendieron por 300.000 dólares”, explica Karikó.

“Estas vacunas nos van a sacar de esta pandemia”
En 2010, un grupo de investigadores de EE UU fundó una empresa que compró los derechos sobre las patentes de Karikó y Weissman. Su nombre era un acrónimo de “ARN modificado”: Moderna. En pocos años, sin apenas publicar estudios científicos, recibieron cientos de millones de dólares de capital privado, incluidos 420 millones de dólares de Astrazeneca. La compañía prometía poder tratar enfermedades infecciosas con ARN mensajero. Casi al mismo tiempo, otra pequeña empresa alemana fundada por dos científicos de origen turco, BioNTech, adquirió varias de las patentes sobre ARN modificado de Karikó y Weissman para desarrollar vacunas contra el cáncer. En 2013, tras casi 40 años de trabajo prácticamente anónimo, Karikó fue fichada por BioNTech, de la que hoy es vicepresidenta.

“Sentí que era el momento de cambiar y pensé que podía aceptar el puesto para asegurarme de que las cosas iban en la dirección correcta”, dice Karikó. Las vacunas de Moderna y BioNTech, desarrollada junto a Pfizer, han demostrado una eficacia de al menos el 94%.

Hace apenas unos días, Karikó y Weissman se juntaron de nuevo para recibir la primera dosis de la vacuna de BioNTech. “No me causa ningún miedo”, dice la científica. “Si no fuera ilegal ya me habría inyectado en el laboratorio, pero a mí siempre me ha gustado seguir las normas”, explica. “La vacuna protege apenas 10 días después de la primera dosis, cuando la protección es del 88,9%. Con la segunda dosis aumenta al 95%. Hay algo muy importante. Hemos sacado sangre a los vacunados en los ensayos clínicos y hemos creado réplicas de todas las variantes del coronavirus que hay por el mundo. La sangre de estos pacientes, que contiene anticuerpos, ha sido capaz de neutralizar 20 variantes mutadas del virus”, resalta.

“Estas vacunas nos van a sacar de esta pandemia. En verano probablemente podremos volver a la playa, a la vida normal. Y con más de 3.000 muertos diarios en EE UU no me cabe duda de que la gente se va a vacunar. Especialmente los mayores”, opina, Derrick Rossi, uno de los fundadores de Moderna, dice que Karikó y Weissman deberían recibir el Nobel de Química Karikó entiende que haya personas que tengas dudas sobre estos fármacos “porque nunca se había aprobado una vacuna basada en ARN. Pero los prototipos llevan usándose más de 10 años, por ejemplo contra el cáncer, en ensayos clínicos, y han resultado seguras. El ARN mensajero que usamos tiene la misma composición que el que fabricas tú mismo, en tus propias células. Es algo completamente natural y se hace a partir de nucleótidos de plantas. No hay nada extra desconocido y no se usan células de ningún animal, ni bacterias, nada”, destaca.

Hace unas semanas, Derrick Rossi, uno de los fundadores de Moderna, dijo a la revista STAT que Karikó y Weissman deberían recibir el Nobel de Química. Kenneth Chien, biólogo cardiovascular del Instituto Karolinska en Suecia y también cofundador de Moderna, coincide: “Todas las empresas de ARN mensajero, incluida Moderna, existen gracias al trabajo original de Karikó y Weissman. Merecen la parte del león porque sin sus descubrimientos las vacunas de ARN no estarían tan avanzadas como para poder enfrentar esta pandemia”, resalta.

Pero en una historia tan asombrosa como la de esta vacuna no podían ser todo luces. Karikó tiene sus adversarios que discuten la importancia de su trabajo. “Kati no es la pionera, sería ridículo considerarla como tal”, espeta Hans-Georg Rammensee, inmunólogo de la Universidad de Tubinga. Este científico explica que su equipo demostró en 2000 que una inyección de ARN sin modificar generaba una respuesta inmune positiva en ratones. “Buscábamos una vacuna contra el cáncer”, señala. Ese mismo año Rammensee cofundó una empresa para desarrollar la vacuna, “pero el proyecto tardó mucho en despegar porque no había financiación”, explica. Esa empresa se llama Curevac y en la actualidad es la tercera competidora en la carrera de vacunas de ARN mensajero contra la covid. La UE ha apalabrado 225 millones de dosis con Curevac, si finalmente demuestra eficacia. Esta empresa no usa ARN modificado y Rammensee cree que ni ese ni ninguno de los otros avances de Karikó han sido determinantes. Aún así reconoce lo inevitable. “Sin nuestro estudio de 2000 no se habrían fundado ni Moderna ni Biontech, pero ellos han sido más rápidos en el desarrollo”.

Karikó declina los reconocimientos con una mezcla de humildad y orgullo. “En los últimos 40 años no he tenido ni una recompensa a mi trabajo, ni siquiera una palmadita en la espalda. No lo necesito. Sé lo que hago. Sé que esto era importante. Y soy demasiado vieja para cambiar. Esto no se me ha subido a la cabeza. No uso joyas y tengo el mismo coche viejo de siempre”, comenta. Cuando era una joven científica aún en su Hungría natal su madre le decía que algún día ganaría el Nobel. “Yo le contestaba, ¡pero si ni siquiera puedo conseguir una beca, ni siquiera tengo un puesto fijo en la universidad!”.

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