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sábado, 25 de diciembre de 2021

Cómo las vacunas ARNm que nos salvaron frente a la covid pueden derrotar a otras enfermedades y convertirnos en "superhumanos"

Hace apenas un año, Anna Blakney trabajaba en un campo de la ciencia relativamente especializado y poco conocido por el gran público en un laboratorio de Londres.

Pocas personas fuera de sus círculos científicos habían oído hablar de las vacunas de ARNm. Porque aún no existía ninguna.

Los asistentes a una conferencia anual que Anna dio en 2019 podían contarse por decenas, no por cientos.

Hoy en día, tiene una gran demanda: es profesora asistente en la Universidad de Columbia Británica, en Canadá, y comunicadora científica con 253.000 seguidores y 3,7 millones de 'me gusta' en TikTok.

Ella admite que estaba en el lugar correcto en el momento adecuado para formar parte de un exitoso período de progreso científico.

Debido a la pandemia de coronavirus, muchas personas han oído hablar y han recibido una vacuna de ARNm de empresas como Pfizer-BioNTech y Moderna.

Pero incluso cuando Blakney comenzó su doctorado en el Imperial College de Londres en 2016, "mucha gente se mostró escéptica sobre si alguna vez podrían funcionar". Ahora, "todo el campo del ARNm está explotando. Es un cambio importante en la medicina", dice.

Es un cambio que plantea algunas preguntas muy importantes y emocionantes: ¿podrían las vacunas de ARNm proporcionar una cura para el cáncer, el VIH, las enfermedades tropicales e incluso darnos una inmunidad sobrehumana?

El ácido ribonucleico mensajero, o ARNm para abreviar, es una molécula monocatenaria que transporta el código genético del ADN a la maquinaria de producción de proteínas de una célula.

Sin ARNm, no se usaría tu código genético, no se producirían proteínas y tu cuerpo no funcionaría. Si el ADN es la tarjeta bancaria, entonces el ARNm es el lector de tarjetas.

Cómo serán las vacunas de segunda generación contra la covid-19 

Millones de dosis de vacunas de ARNm contra covid han sido administradas alrededor del mundo.

Una vez que un virus está dentro de nuestras células, libera su propio ARN, engañando a nuestras células secuestradas para que produzcan copias del virus, en forma de proteínas virales, que comprometen nuestro sistema inmunológico.

Las vacunas tradicionales funcionan inyectando proteínas víricas inactivadas llamadas antígenos, que estimulan el sistema inmunológico del cuerpo para que reconozca el virus cuando reaparece.

La genialidad de las vacunas de ARNm es que no es necesario inyectar el antígeno en sí.

Lo que hacen estas vacunas es utilizar la secuencia genética o "código" del antígeno traducido en ARNm.

Es un fantasma de lo real, engañando al cuerpo para que cree anticuerpos muy reales.

El ARNm artificial en sí mismo desaparece, degradado por las defensas naturales del cuerpo, incluidas las enzimas que lo descomponen, dejándonos solo con los anticuerpos.

Por lo tanto, es más seguro producirlo, de manera más rápida y económica, en comparación con las vacunas tradicionales.

Ya no se necesitan enormes laboratorios de bioseguridad que cultiven virus mortales dentro de millones de huevos de gallina.

En cambio, un solo laboratorio puede secuenciar las proteínas del antígeno y enviarlo por correo electrónico a todo el mundo.

Con esa información, un laboratorio podría producir "un millón de dosis de ARNm en un solo tubo de ensayo de 100 ml", dice Blakney.

Ahora hemos visto que ese proceso se desarrolla en tiempo real. El 10 de enero de 2020, Zhang Yongzhen, profesor de zoonosis en el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de China en Pekín, secuenció el genoma del coronavirus y lo publicó al día siguiente.

La covid fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo.

El 16 de marzo, utilizando la secuencia de Zhang, la primera vacuna de ARNm comenzó la fase uno de su ensayo clínico.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) aprobó la vacuna Pfizer-BioNTech Covid-19 el 11 de diciembre de 2020, haciendo historia no solo como la primera vacuna de ARNm aprobada para humanos, sino también como la primera en tener una tasa de eficacia del 95% en ensayos clínicos.

La aprobación de la vacuna de ARNm de Moderna siguió de cerca el 18 de diciembre.

La vacuna que anteriormente se había ganado el título de la "vacuna más rápida de la historia", la vacuna contra las paperas, tardó cuatro años en producirse.

Las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech tardaron solo 11 meses.

La teoría detrás de la vacuna de ARNm fue promovida por los científicos de la Universidad de Pensilvania Katalin Karikó y Drew Weissman, quienes recientemente recibieron el Premio Lasker 2021, el premio de investigación biomédica más importante de Estados Unidos.

Sin embargo, incluso en 2019, se creía que las vacunas convencionales de ARNm estaban al menos a cinco años de distancia.

La pandemia hizo avanzar rápidamente este campo de la medicina.

Kathryn Whitehead, profesora asociada de ingeniería química e ingeniería biomédica de la Universidad Carnegie Mellon, y colaboradora clave de Weissman y Karikó, admite que "no había muchas personas en el mundo de la terapéutica del ARNm que hubieran imaginado tasas de eficacia inicial del 95% en este escenario de emergencia".

Pero ahora, las posibilidades parecen infinitas. O, como dice Blakney: "Ahora es, bueno, ya funcionó para una glicoproteína viral, entonces, ¿qué otras vacunas podemos hacer con ella? ¿Y qué podemos hacer más allá de eso?". 

El trabajo pionero de Katalin Karikó y Drew Weissman sobre ARNm preparó el terreno para las vacunas de covid de Pfizer y Moderna.

En la Universidad de Rochester, Dragony Fu, profesor asociado del departamento de biología, recibió fondos de la Fundación Nacional de Ciencia de EE.UU. para que su laboratorio investigara de forma acelerada las proteínas de ARN.

Si actualmente estamos presenciando la vacuna de ARNm 1.0 para la covid, entonces la 2.0 abordará dos categorías más de enfermedades, dice Fu.

"Una son patógenos, como el Sars, pero puedes aplicar esta tecnología a otros invasores como el VIH. Ya antes de covid, las empresas estaban desarrollando vacunas de ARNm contra el VIH".

También cita el zika, el herpes y los parásitos de la malaria en el campo de los patógenos.

"La otra categoría son las enfermedades autoinmunes", dice. "Eso es intrigante porque va más allá de la definición estricta de una vacuna".

Fu afirma que el futuro podría involucrar "tratamientos" de ARNm, por ejemplo, para reducir la inflamación. "En teoría, eso abre muchas posibilidades", señala.

Yizhou Dong, profesor asociado de farmacia y farmacología de la Universidad Estatal de Ohio, se especializa en pequeñas bolas de grasa o lípidos necesarias para albergar el ARNm y entregarlo de manera segura a las células sin que nuestro cuerpo lo destruya inmediatamente.

Los lípidos han sido descritos como el "héroe olvidado": si la entrega de lípidos no se hubiera perfeccionado y aprobado finalmente en 2018, no habría habido vacunas de ARNm de covid para 2020.

Antes de la covid, había muchos estudios de investigación que buscaban aplicaciones más amplias combinando esta nueva técnica de liberación de lípidos con ARNm, explica Dong, que incluyen trastornos genéticos, inmunoterapia contra el cáncer, enfermedades infecciosas e infecciones bacterianas.

"Siempre que tengas el antígeno y puedas secuenciar la proteína, en teoría debería funcionar".

Gracias al avance combinado en la administración de lípidos y la tecnología de ARNm, las vacunas y tratamientos en desarrollo incluyen la terapia de ARNm de Translate Bio para la fibrosis quística y la esclerosis múltiple; la vacuna de ARNm de Gritstone Oncology y Gilead Sciences para el VIH; las terapias de Arcturus Therapeutics para la fibrosis quística y las enfermedades cardíacas; y la start-up alemana Ethris con AstraZeneca, que están desarrollando terapias de ARNm para enfermedades pulmonares graves y asma.

También se están explorando soluciones para las enfermedades tropicales.

Moderna está cerca de la fase dos (de tres) de los ensayos clínicos de vacunas de ARNm para zika y chikungunya.

Ambos patógenos se describen como "desatendidos", porque afectan a las poblaciones más pobres del mundo y no reciben la investigación y la financiación adecuadas.

La velocidad y el costo de las vacunas de ARNm podrían cambiar ese paradigma y señalar el fin de las enfermedades tropicales desatendidas.

Quizás la primera nueva vacuna de ARNm que llegue a nuestros estantes, sin embargo, será para un enemigo más familiar: la gripe.

Los virus de la influenza son responsables de entre 290.000 y 650.000 muertes anuales en todo el mundo.

"Es más probable que veamos vacunas de ARNm contra la influenza en un futuro cercano", dice Whitehead.

"Estas vacunas de ARNm han estado en desarrollo durante años y los ensayos clínicos hasta la fecha son alentadores. Actualmente hay cinco ensayos clínicos para la influenza A, incluido uno en la fase dos".

Este avance podría ocurrir justo a tiempo. Paul Hunter, profesor de protección de la salud de la Universidad de East Anglia, en Reino Unido, que también es consultor de la OMS, advirtió que en algunos países puede ocurrir una epidemia de influenza que podría provocar más muertes que la covid-19.

Varias compañías farmacéuticas también están buscando vacunas de ARNm y tratamientos para el cáncer.

"Las células cancerosas a menudo tienen ciertos marcadores en la superficie que el resto de las células de tu cuerpo no tienen", dice Blakney.

"Puedes entrenar a tu sistema inmunológico para que reconozca y elimine esas células, al igual que puedes entrenar a tu sistema inmunológico para que reconozca y elimine un virus: es la misma idea, simplemente averigua qué proteínas hay en la superficie de las células tumorales y úsalas como una vacuna".

La idea de una medicina individualizada y específica para el paciente ha sido una perspectiva tentadora durante años.

Esta podría ser otra puerta abierta de par en par por el ARNm, según Blakney. En teoría, "se extrae el tumor, se secuencia, se ve qué hay en la superficie y luego se hace una vacuna específicamente para tí".

Si los tratamientos para el cáncer, el VIH y las enfermedades tropicales van de la mano con el ARNm 2.0, ¿qué podría haber con el 3.0?

Un área de gran preocupación para la medicina moderna es la resistencia a los antibióticos.

"Potencialmente, podría imaginarse la fabricación de una vacuna contra un antígeno bacteriano como C. difficile o algunos de los que son realmente difíciles de tratar", señala Blakney.

Todavía no hay ensayos, pero revistas científicas como Frontiers han explorado esta idea.

También existe la posibilidad de aplicaciones comerciales de salud y bienestar más generales.

Por ejemplo, Fu sugiere que la intolerancia a la lactosa, que afecta a cientos de millones de personas de origen asiático, incluido él mismo, y de hecho a un 68% estimado de la población mundial, podría algún día ser el objetivo.

"Me falta la proteína que me permite descomponer la lactosa. En el futuro, se podría desarrollar alguna forma de transmitir el mensaje, el ARNm, que creará la proteína que descompone la lactosa ... no está en riesgo la vida, pero me imagino que es una industria de miles de millones de dólares".

En el estado de Ohio, Dong incluso ha realizado con éxito una prueba en ratones para atacar el colesterol.

Las personas con niveles altos de la proteína PCSK9 tienden a tener colesterol alto y desarrollar enfermedades cardíacas temprano.

"Notamos que después de un tratamiento [en ratones], pudimos reducir el nivel de proteína PCSK9 en más del 95%. Esa es definitivamente una dirección de investigación muy importante", señala.

Según Dong, al menos una empresa de biotecnología está planeando un ensayo clínico utilizando ARNm para inhibir la PCSK9.

Todo esto plantea la pregunta: ¿podrían las terapias de ARNm darnos una inmunidad casi sobrehumana?

Las vacunas de ARNm de covid-19 han llevado a algunas personas a producir niveles muy altos de anticuerpos, capaces de neutralizar varias variantes de covid-19 a la vez.

También existe la posibilidad de mezclar varias vacunas de ARNm en una sola vacuna de refuerzo de la salud, que podría prevenir cánceres y virus al mismo tiempo.

Si bien es solo una especulación en la actualidad, dice Fu, "podrías tener un montón de sabores diferentes ... un cóctel de ARNm que haga que las diferentes proteínas sean selectivas para tu necesidad particular".

Tanto Moderna como Novavax ya están desarrollando vacunas combinadas contra covid-19 y gripe. 

Sin embargo, antes de entusiasmarnos demasiado, quedan dudas en torno a las vacunas de ARNm.

Actualmente, necesitamos inyecciones de refuerzo regulares, y estas inyecciones tienden a lastimar tu brazo, a veces con efectos secundarios de fatiga.

En el momento de escribir este artículo, llevamos menos de un año de uso en el mundo real.

Se han observado reacciones anafilácticas (aunque sin muertes) en aproximadamente 2 a 5 personas por millón vacunadas en Estados Unidos: ligeramente más altas, 4,7 por millón, con la vacuna Pfizer-BioNTech que los 2,5 por millón de la vacuna Moderna.

Según un análisis, aunque sigue siendo bajo, es 11 veces más alto que con la vacuna contra la gripe.

"Todavía estamos trabajando para comprender cuánto tiempo dura la respuesta de los anticuerpos, así como la respuesta celular", dice Blakney.

"Ahora hay buenos indicios de que se obtiene una respuesta de células T de memoria realmente buena a partir de las vacunas de ARNm, pero dado que estos ensayos sólo tienen un año y medio en la mayoría de los casos, todavía estamos tratando de entender cuánto tiempo dura esa inmunidad".

Agrega que la mayoría de la gente, "realmente no quiere recibir múltiples vacunas cada año que después te dejen noqueado durante tres días".

Sin embargo, el laboratorio de Blakney en la UBC está trabajando en una respuesta: ARNsa o ARNm autoamplificado.

Tiene los mismos componentes estructurales que el ARNm normal, excepto que una vez dentro de una célula puede hacer copias de sí mismo.

"Esto es realmente ventajoso porque te permite usar una dosis mucho más baja, por lo general alrededor de 100 veces menos ARNsa que ARNm", dice Blakney.

Esto significa más beneficios para tu inversión y menos dolor en el brazo.

En una carrera de tortuga contra liebre, las vacunas de ARNm pueden haberse adelantado para combatir la covid-19, pero el ARNsa puede ganar al final, y de hecho acaba de recibir US$195 millones de respaldo de AstraZeneca (que se compara favorablemente con los US$29,5 millones que recibió Ethris por el desarrollo de la vacuna contra las enfermedades pulmonares, mencionado anteriormente en este artículo).

Mientras tanto, Fu, Dong, Whitehead y Blakney continúan liderando de la ola de progresos del ARNm.

Dondequiera que los lleve, una cosa es segura: este nunca volverá a ser el mismo campo anónimo de investigación científica que una vez conocieron.

Especialmente si publicas tus videos explicativos en TikTok como Blakney.

"Toda mi misión allí es educar a la gente sobre las vacunas", dice riendo. "Recibo toneladas de preguntas al azar. Pero también muchas personas han dicho cosas como: 'Tú eres la razón por la que mi pareja y yo nos pusimos la vacuna'. Y eso es realmente impactante". 

domingo, 18 de abril de 2021

Los cofundadores de BioNTech: “Esta vacuna es solo el comienzo”. La era de las vacunas de ARNm no ha hecho más que empezar, según los doctores Özlem Türeci y Uğur Şahin, cofundadores de la empresa alemana BioNTech


La doctora Özlem Türeci (Lastrup, Alemania, 54 años) y el doctor Uğur Şahin (Iskenderun, Turquía, 55), cofundadores de la empresa alemana BioNTech, sostienen que el éxito en el desarrollo de vacunas de ARN mensajero contra la covid-19 es “transnacional”, y que abre las puertas a nuevos tipos de vacunas contra otras enfermedades infecciosas, así como contra el cáncer. La vacuna desarrollada por este matrimonio de científicos y producida con la compañía Pfizer, es una de las que se están utilizando en todo el mundo para luchar contra la covid. “Esta vacuna es solo el comienzo”, aseguran.

Pregunta. La vacuna de Pfizer/BioNTech contra el coronavirus es la primera aprobada para uso comercial que tiene ARN mensajero [una especie de instrucciones para fabricar una proteína que desencadena la respuesta inmunitaria] . ¿Ha cambiado este año de manera fundamental la forma en la que se desarrollarán las vacunas en el futuro?

Uğur Şahin: El caso de la covid-19 muestra realmente algunas de las ventajas que ofrecen las vacunas de ARNm. La primera es que ha sido el desarrollo [de vacunas] más rápido en toda la historia médica. Esta es, a menudo, una de las ventajas fundamentales de las vacunas de ARNm: es posible fabricarlas en ciclos de producción cortos y en solo unas semanas pudieron empezarse los ensayos clínicos. La segunda es que los datos muestran claramente que el método no solo es el más rápido, sino también el más eficaz para inducir no solo respuestas inmunitarias [respuestas de anticuerpos y células T], sino también para prevenir la enfermedad sintomática. Los nuevos datos obtenidos [de la vacunación en la población general] también muestran su eficacia para prevenir la infección, algo importante para controlar la pandemia. Y la tercera es que estamos viendo que la tecnología, que nunca antes se había utilizado para uso mundial, ha permitido aplicar vacunas a muchísimos millones de personas. Tenemos pensado fabricar 2.000 millones de dosis para finales de este año. Y esto es solo el comienzo. Esto es el ARNm 1.0. La prueba de concepto para una nueva clase de fármacos.

“Tenemos pensado fabricar 2.000 millones de dosis para finales de este año”

P. Ahora que han conseguido desarrollar una vacuna de ARNm, ¿se trata de introducir sin más secuencias de ARN de otros virus o patógenos para crear nuevas vacunas? ¿Qué otras enfermedades infecciosas tienen en mente?

Özlem Türeci: Ahora mismo esa es una de las cuestiones importantes Más específicamente, cómo priorizar todas las oportunidades. Los trámites que hemos seguido hasta obtener una autorización condicional para comercializar la vacuna contra la covid-19 nos ha permitido establecer la tecnología para todas las fases de desarrollo clínico y el procedimiento regulador.

En principio, hay otros muchos casos de enfermedades infecciosas y patógenos en los que simplemente tendríamos que cortar la secuencia de la proteína S de la covid-19 e insertar la información genética de un antígeno de otro virus o patógeno en el mismo vector de ARNm, y después básicamente repetir lo que hemos hecho. Y la gripe es la más inminente, porque ya estamos trabajando en ella. Pero tenemos otras dos indicaciones de enfermedades infecciosas (como la tuberculosis) en las que ya hemos empezado el trabajo preclínico y ya estamos compilando la siguiente lista.

P. Han mencionado que ya habían empezado a trabajar con una vacuna para la gripe antes del año pasado. ¿Por qué la vacuna contra la covid-19 se ha desarrollado con tanta rapidez, en comparación?
O. T. No empezamos a colaborar con Pfizer en la creación de la vacuna contra la gripe hasta 2018, y nos encontrábamos en la fase del trabajo preclínico inicial cuando estalló la pandemia. De modo que yo no diría que la gripe sea mucho más lenta.

Lo que ocurre es que, en el caso de la covid-19, nos encontrábamos en una pandemia mundial, lo que hizo que la atención y los recursos mundiales se centraran en ella; todos los interesados, incluidas las autoridades reguladoras y las redes clínicas, tenían un gran interés. Los procesos para empezar estudios primero en humanos o llevar a cabo grandes ensayos, que normalmente llevan meses debido a los prolongados tiempos de espera, se han acelerado.

Ahora, cuando retomemos nuestro trabajo sobre la gripe, podremos aprovechar todas las ventajas que aporta el ARNm en lo referente a ciclos de fabricación cortos, para adaptarlo a las variantes estacionales y todos los demás aspectos.

“Hay otros muchos casos de enfermedades infecciosas y patógenos en los que simplemente tendríamos que cortar la secuencia de la proteína S de la covid-19 e insertar la información genética de un antígeno de otro virus o patógeno”.

P. En un principio, comenzaron a estudiar las vacunas de ARNm como forma de tratar el cáncer. ¿Por qué?
O. T. Uğur y yo somos médicos, y hemos tratado a pacientes oncológicos. Somos también inmunólogos, y nos fascina el sistema inmunitario. De modo que nos preguntamos cómo podríamos atender una necesidad médica que los métodos de atención actuales no logran cubrir. Inmediatamente pensamos en emplear terapias inmunológicas y en activar el sistema inmunitario.
US: Llevamos más de 20 años trabajando con ARNm. La razón por la que empezamos fue nuestra idea de crear terapias oncológicas individualizadas, basándonos en la observación de que los antígenos tumorales, los antígenos de las células oncológicas, que son reconocidos por las células T [del sistema inmunitario]. Son únicos en cada paciente de cáncer.

Comprendimos que una terapia futura podría centrarse en analizar el tumor del paciente y descubrir qué antígenos serían los adecuados, y después producir una vacuna basada en esta información. Y esa idea requiere la tecnología adecuada, que nos permita inducir una respuesta inmunitaria contra cualquier tipo de antígeno tumoral de manera potente y que pueda fabricarse en pocas semanas porque el cáncer, por supuesto, podría estar creciendo.

Cuando empezamos, evaluamos el ADN, las vacunas de vectores, los péptidos y las proteínas recombinantes. Todo lo que se ha probado antes como posible tecnología vacunal. Pero después, evaluamos el ARNm y comprendimos que podía ser realmente potente. Vimos que el ARNm podía expresarse en las células dendríticas, que son las células clave para inducir una respuesta inmunitaria. Y ese fue uno de los factores decisivos, junto con la capacidad de fabricar la vacuna con rapidez. Y por eso empezamos a desarrollar las vacunas de ARNm.

P. ¿Supuso un salto muy grande el hecho de trasladar el objetivo a las enfermedades infecciosas?
O. T. Cuando empezamos, hace muchos años, teníamos muy claro que debíamos estudiar el sistema inmunitario para poder redirigirlo contra el cáncer.

El sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos para protegerse y defenderse contra patógenos como los virus. Los virus de ARN son los más antiguos, lo que significaba que, aunque trabajásemos en el cáncer durante tantos años, teníamos que entender los mecanismos del sistema inmunitario, que originalmente se dirigían contra los virus, y también desarrollar métodos para movilizar diferentes efectores del sistema inmunitario [células que llevan a cabo respuestas inmunitarias] contra un antígeno. Teníamos que mejorar profundamente la potencia de las vacunas de ARNm, porque es muy difícil desarrollar respuestas inmunitarias potentes contra los autoantígenos de las células cancerígenas.

“El sistema inmunitario ha desarrollado mecanismos para protegerse y defenderse contra patógenos como los virus. Los virus de ARN son los más antiguos”

Y así, una vez que teníamos todo esto (el conocimiento del sistema inmunitario), el hecho de usarlo para lo que originalmente estaba pensado por la naturaleza, es decir, la protección contra virus, no supuso un gran salto.

U. S. El principio fundamental es el mismo: se trata de diseñar un antígeno y transportarlo a las células dendríticas para inducir una respuesta inmunitaria.

P. ¿Se sorprendieron cuando vieron en los ensayos clínicos que su vacuna presentaba un 95% de eficacia contra la covid-19?
O. T. Cuando empezamos [en enero de 2020], no sabíamos mucho sobre la biología del virus. Nuestro objetivo era obtener una respuesta inmunitaria ideal, y sabíamos cómo retocar nuestra vacuna para conseguir esa respuesta. De modo que, cuando reunimos los datos del ensayo de la fase I, vimos claramente que habíamos conseguido nuestro objetivo.

Sin embargo, lo que no sabíamos era cuánta eficacia podía alcanzar esta respuesta inmunitaria. Las eficacias de las vacunas tradicionales se sitúan en general - y típicamente en el caso de las vacunas contra la gripe - entre el 50% y el 70%. El 95% fue una sorpresa muy positiva.

P. A medida que las campañas de vacunación se aceleran, obtenemos más datos sobre la eficacia, el efecto sobre la transmisión, la seguridad, etcétera. ¿Qué buscan ustedes en especial en esos datos?
O. Z. Conocer la eficacia en la población en general es muy importante. Los datos parecen confirmar una eficacia elevada en la población general y en subgrupos poblacionales.

Ya hemos demostrado en nuestro ensayo clínico que nuestra vacuna funciona, con independencia del sexo o la edad. Pero en un ensayo clínico no podemos incluir todas las subpoblaciones –como pacientes inmunodeprimidos, o pacientes con enfermedades renales que se someten de manera regular a hemodiálisis– con tamaños de muestra que nos permitan sacar conclusiones. Esto lo obtendremos con los estudios sobre la vacunación general, y nos ayudará a comprender en qué niveles y a qué subconjuntos de la población protege la vacuna.

“Creemos que las vacunas de ARNm provocarán una transformación. Claramente vemos por delante una era de vacunas de ARNm”

P. El objetivo es alcanzar la inmunidad de grupo.
U. S. Por el momento, uno de los retos es que la gente piensa “esto es nuevo y me produce escepticismo, me gustaría recibir una vacuna tradicional”. Pero es muy probable que rápidamente se produzca un cambio, a medida que vayamos teniendo datos. Seguiremos explicando cómo funcionan estas vacunas de ARNm. En menos de un año hemos publicado ocho artículos sobre la vacuna contra la covid-19. Y vendrán algunos más.

P. ¿Piensan que algún día todas las vacunas serán de ARNm?
O. Z. Creo que podemos decir que creemos que las vacunas de ARNm provocarán una transformación. Claramente vemos por delante una era de vacunas de ARNm. Sin embargo, hay límites en los que, debido a la biología del patógeno correspondiente, el ARNm no es el formato adecuado.

U. S. Por el momento, las vacunas de ARNm no pueden suministrar antígenos de carbohidratos bacterianos. De modo que todas las vacunas neumocócicas [que ayudan a proteger contra las bacterias causantes de neumonía o de meningitis, por ejemplo] en las que realmente se necesitan estos carbohidratos no pueden sintetizarse por ARNm. Ningún tipo de diseño de antígeno que no pueda ser codificado por ARNm, que la célula humana traduce en proteínas, puede abordarse mediante una vacuna de ARNm. De modo que creemos que seguirá habiendo espacio para otras vacunas.

P. Al comienzo de su trabajo, recibieron ustedes financiación de la UE para investigación básica. ¿En qué medida les ha sido de utilidad?
U. S. La financiación de la UE, y también del Estado alemán, nos permitió generar un conocimiento científico profundo sobre el reconocimiento del cáncer por el sistema inmunitario. Las ayudas también han permitido financiar las primeras fases de investigación de nuestra vacuna de ARNm. Nos ayudó a mejorar nuestras vacunas y a generar datos preclínicos y clínicos sobre nuestro método concreto de vacuna de ARNm individualizada contra el cáncer. Los resultados obtenidos de estos proyectos nos ayudaron a encontrar inversores que creyeran en nuestra idea. El desarrollo farmacéutico de nuevos fármacos es muy caro, y, en comparación con la financiación que reunimos, la mayor parte en forma de capital riesgo, la cantidad que recibimos de la UE es insignificante. Sin embargo, es importante entender que el desarrollo de innovaciones es un proceso acumulativo. Los resultados clínicos que hemos generado con estas vacunas de ARNm plantean nuevos interrogates y abrirán nuevas áreas de investigación.

Este artículo ha sido originalmente publicado en inglés en Horizon, la revista de investigación e innovación de la UE. La investigación de este artículo fue financiada por la UE.

Traducción de NewsClips.

martes, 29 de diciembre de 2020

_- La madre de la vacuna contra la covid: “En verano podremos, probablemente, volver a la vida normal”. La bioquímica húngara Katalin Karikó pasó 40 años trabajando en la sombra y desarrollando avances claves para las inyecciones de Moderna y BioNTech

_- Una mujer nacida en una pequeña ciudad húngara y que creció feliz en una casa de adobe sin agua corriente ni electricidad es hoy una de las científicas más influyentes del planeta. Sus descubrimientos han sido fundamentales para hacer posibles las dos principales vacunas que pueden sacarnos de esta pandemia.

“Yo era una niña feliz. Mi padre era carnicero y me gustaba mirarle trabajar, observar las vísceras, los corazones de los animales, quizás de ahí me vino la vena científica”, cuenta Karikó a este diario desde su casa en las afueras de Filadelfia, en EE UU. Después de estudiar Biología en Hungría, Karikó fue a EE UU para hacer el doctorado en 1985 y jamás regresó. “Estuve a punto de ir a España con el grupo de Luis Carrasco, que estaba interesado en mi trabajo, también a Francia, pero la Hungría comunista ponía las cosas muy difíciles”, explica.

Ahora parece increíble pero, durante toda una década, la de los noventa, nadie apoyó la idea de Karikó: hacer tratamientos y vacunas basadas en la molécula del ARN, exactamente la misma que usan las de Moderna y BioNtech contra el coronavirus. “Recibía una carta de rechazo tras otra de instituciones y compañías farmacéuticas cuando les pedía dinero para desarrollar esta idea”, explica esta bioquímica de 65 años nacida en Kisújszállás, a unos 100 kilómetros de Budapest. Ella misma enseña en sus charlas una carta de la farmacéutica Merck rechazando su petición de 10.000 dólares para financiar su investigación. Ahora Moderna y BioNTech han recibido cientos de millones de euros de fondos públicos para desarrollar en tiempo récord sus vacunas de ARN mensajero, la misma idea que Karikó y otro pequeño grupo de científicos intentó impulsar hace 30 años sin éxito.

Durante toda una década, la de los 90, nadie quiso apoyar la idea de Karikó
La idea era buena, pero no estaba de moda. Querían usar una molécula frágil y efímera para curar enfermedades o evitar infecciones de forma permanente. El ARN es una molécula sin la que no podría existir la vida en la Tierra. Es el mensajero encargado de entrar en el núcleo de nuestras células, leer la información que contiene nuestro libro de instrucciones genético, el ADN, y salir con la receta para producir todas las proteínas que necesitamos para movernos, ver, respirar, reproducirnos, vivir.

Karikó quería usar las células del propio enfermo para que fabricasen la proteína que les curaría inyectándoles un pequeño mensaje de ARN. “Todo el mundo lo entiende ahora, pero no entonces”, lamenta la científica.

En aquellos años lo que triunfaba era la terapia génica, basada en cambiar el ADN de forma permanente para corregir enfermedades. Esa visión comenzó a relativizarse cuando se demostró que modificar el ADN puede generar mutaciones letales y cuando algunos pacientes murieron en ensayos clínicos.

“Todo el mundo pensaba que era una locura, que no funcionaría”
Otros pocos científicos que tuvieron la idea de desarrollar vacunas de ARN se estrellaron con el mismo muro que Karikó. “Todo el mundo pensaba que era una locura, que no funcionaría”, recuerda Pierre Meulien, jefe de la Iniciativa de Medicinas Innovadoras financiada por la UE. “En 1993 nuestro equipo del Instituto Nacional de Salud de Francia desarrolló un método para llevar ARN mensajero como terapia. Lo conseguimos, pero no pudimos llegar a la fase industrial porque en parte faltaba financiación”, recuerda.

“Nuestro equipo fue el primero en desarrollar una vacuna de ARN y también el primero en conseguir una ayuda de los institutos nacionales de salud para conseguir financiación de empresas y probarla en humanos”, recuerda David Curiel, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis. “Pero la empresa interesada, Ambion, nos dijo que la vacuna no tenía futuro”, añade.

Las vacunas de ARN generaban dudas. 
“La nuestra solo tenía efectos en algunos animales y en otros no”, recuerda Frédéric Martinon, coinvestigador del proyecto francés. “Gracias al trabajo de Katalin ahora sabemos por qué”, añade. Las vacunas de ARN planteaban dos problemas aparentemente irresolubles. Por un lado, no conseguían producir suficiente proteína. Por otro, el ARN mensajero podía generar una potente inflamación causada por el sistema inmune, que pensaba que el ARN introducido era de un virus. ¿Cómo podía ser que una molécula unas 50 veces más abundante en nuestro cuerpo que el propio ADN generase rechazo?

A principios de la década de 2000, Karikó seguía acumulando rechazos, ya como investigadora de la Universidad de Pensilvania. Un día fue a la fotocopiadora y se encontró con Drew Weissman, un científico recién llegado que venía del equipo de Anthony Fauci, una eminencia en VIH y que en la actualidad dirige el instituto público que ha desarrollado la vacuna junto a Moderna. Weissman quería la vacuna contra el virus del sida y acogió a Karikó en su laboratorio para que lo intentase con ARN mensajero.

En 2005 descubrieron que modificando una sola letra en la secuencia genética del ARN podía lograrse que no generase inflamación. “Ese cambio de uridina a pseudouridina permitía que no se generase una respuesta inmune exagerada y además facilitaba la producción de proteína en grandes cantidades. Sabía que funcionaría”, dice Karikó.

Su trabajo volvió a ser ignorado durante años. Los dos científicos patentaron sus técnicas para crear ARN modificado, pero la Universidad de Pensilvania decidió cedérselas a la empresa Cellscript. “Querían dinero rápido y las vendieron por 300.000 dólares”, explica Karikó.

“Estas vacunas nos van a sacar de esta pandemia”
En 2010, un grupo de investigadores de EE UU fundó una empresa que compró los derechos sobre las patentes de Karikó y Weissman. Su nombre era un acrónimo de “ARN modificado”: Moderna. En pocos años, sin apenas publicar estudios científicos, recibieron cientos de millones de dólares de capital privado, incluidos 420 millones de dólares de Astrazeneca. La compañía prometía poder tratar enfermedades infecciosas con ARN mensajero. Casi al mismo tiempo, otra pequeña empresa alemana fundada por dos científicos de origen turco, BioNTech, adquirió varias de las patentes sobre ARN modificado de Karikó y Weissman para desarrollar vacunas contra el cáncer. En 2013, tras casi 40 años de trabajo prácticamente anónimo, Karikó fue fichada por BioNTech, de la que hoy es vicepresidenta.

“Sentí que era el momento de cambiar y pensé que podía aceptar el puesto para asegurarme de que las cosas iban en la dirección correcta”, dice Karikó. Las vacunas de Moderna y BioNTech, desarrollada junto a Pfizer, han demostrado una eficacia de al menos el 94%.

Hace apenas unos días, Karikó y Weissman se juntaron de nuevo para recibir la primera dosis de la vacuna de BioNTech. “No me causa ningún miedo”, dice la científica. “Si no fuera ilegal ya me habría inyectado en el laboratorio, pero a mí siempre me ha gustado seguir las normas”, explica. “La vacuna protege apenas 10 días después de la primera dosis, cuando la protección es del 88,9%. Con la segunda dosis aumenta al 95%. Hay algo muy importante. Hemos sacado sangre a los vacunados en los ensayos clínicos y hemos creado réplicas de todas las variantes del coronavirus que hay por el mundo. La sangre de estos pacientes, que contiene anticuerpos, ha sido capaz de neutralizar 20 variantes mutadas del virus”, resalta.

“Estas vacunas nos van a sacar de esta pandemia. En verano probablemente podremos volver a la playa, a la vida normal. Y con más de 3.000 muertos diarios en EE UU no me cabe duda de que la gente se va a vacunar. Especialmente los mayores”, opina, Derrick Rossi, uno de los fundadores de Moderna, dice que Karikó y Weissman deberían recibir el Nobel de Química Karikó entiende que haya personas que tengas dudas sobre estos fármacos “porque nunca se había aprobado una vacuna basada en ARN. Pero los prototipos llevan usándose más de 10 años, por ejemplo contra el cáncer, en ensayos clínicos, y han resultado seguras. El ARN mensajero que usamos tiene la misma composición que el que fabricas tú mismo, en tus propias células. Es algo completamente natural y se hace a partir de nucleótidos de plantas. No hay nada extra desconocido y no se usan células de ningún animal, ni bacterias, nada”, destaca.

Hace unas semanas, Derrick Rossi, uno de los fundadores de Moderna, dijo a la revista STAT que Karikó y Weissman deberían recibir el Nobel de Química. Kenneth Chien, biólogo cardiovascular del Instituto Karolinska en Suecia y también cofundador de Moderna, coincide: “Todas las empresas de ARN mensajero, incluida Moderna, existen gracias al trabajo original de Karikó y Weissman. Merecen la parte del león porque sin sus descubrimientos las vacunas de ARN no estarían tan avanzadas como para poder enfrentar esta pandemia”, resalta.

Pero en una historia tan asombrosa como la de esta vacuna no podían ser todo luces. Karikó tiene sus adversarios que discuten la importancia de su trabajo. “Kati no es la pionera, sería ridículo considerarla como tal”, espeta Hans-Georg Rammensee, inmunólogo de la Universidad de Tubinga. Este científico explica que su equipo demostró en 2000 que una inyección de ARN sin modificar generaba una respuesta inmune positiva en ratones. “Buscábamos una vacuna contra el cáncer”, señala. Ese mismo año Rammensee cofundó una empresa para desarrollar la vacuna, “pero el proyecto tardó mucho en despegar porque no había financiación”, explica. Esa empresa se llama Curevac y en la actualidad es la tercera competidora en la carrera de vacunas de ARN mensajero contra la covid. La UE ha apalabrado 225 millones de dosis con Curevac, si finalmente demuestra eficacia. Esta empresa no usa ARN modificado y Rammensee cree que ni ese ni ninguno de los otros avances de Karikó han sido determinantes. Aún así reconoce lo inevitable. “Sin nuestro estudio de 2000 no se habrían fundado ni Moderna ni Biontech, pero ellos han sido más rápidos en el desarrollo”.

Karikó declina los reconocimientos con una mezcla de humildad y orgullo. “En los últimos 40 años no he tenido ni una recompensa a mi trabajo, ni siquiera una palmadita en la espalda. No lo necesito. Sé lo que hago. Sé que esto era importante. Y soy demasiado vieja para cambiar. Esto no se me ha subido a la cabeza. No uso joyas y tengo el mismo coche viejo de siempre”, comenta. Cuando era una joven científica aún en su Hungría natal su madre le decía que algún día ganaría el Nobel. “Yo le contestaba, ¡pero si ni siquiera puedo conseguir una beca, ni siquiera tengo un puesto fijo en la universidad!”.